2026年，除了PD-L1，还有没有更好的预测阿替利珠单抗疗效的标志物？
在肺癌的免疫治疗领域，阿替利珠单抗作为一款PD-L1抑制剂，已确立了其重要地位。然而，临床医生和研究者都清楚，仅凭PD-L1这一个指标来预测疗效，就像只用一把钥匙去开所有的锁，有时会失灵。PD-L1表达存在异质性，检测方法也不统一，导致部分高表达患者无效，而一些低表达患者反而获益。因此，一个核心问题摆在面前：2026年，除了PD-L1，还有没有更好的预测阿替利珠单抗疗效的标志物？ 答案是肯定的，未来的方向并非寻找单一的“替代者”，而是构建一个多维度的、动态的预测体系。
肿瘤突变负荷与微卫星不稳定性：基因组层面的补充预测工具
PD-L1看的是肿瘤细胞的“伪装”程度，而肿瘤突变负荷看的则是肿瘤的“异常”程度。TMB衡量的是肿瘤基因组中每百万碱基对中的体细胞突变总数。这个指标的逻辑很直观：突变越多，产生的新抗原（neoantigen）就可能越多，这些新抗原就像插在肿瘤细胞上的“小旗子”，更容易被免疫系统识别和攻击。阿替利珠单抗这类免疫检查点抑制剂，正是通过解除免疫系统的“刹车”，让T细胞去清除这些插满“小旗子”的肿瘤细胞。
临床研究已经证实，高TMB的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达高低，从免疫治疗（包括阿替利珠单抗）中获益的可能性都显著增加。它提供了一个独立于PD-L1的预测视角。微卫星不稳定性是另一个相关的基因组特征，源于DNA错配修复功能缺陷，同样会导致高突变负荷和新抗原产生。虽然MSI-H在肺癌中比例不高，但一旦检出，几乎就是免疫治疗高效的金标准。
所以，在评估患者是否适合使用阿替利珠单抗时，将TMB与PD-L1联合分析，能更精准地筛选优势人群。比如，一个PD-L1低表达但TMB高的患者，或许不应该被排除在免疫治疗的大门之外。这直接回应了“2026年，除了PD-L1，还有没有更好的预测阿替利珠单抗疗效的标志物？”的疑问——TMB和MSI就是目前已经进入临床实践的重要补充答案。
肿瘤免疫微环境相关标志物：揭示肿瘤“冷热”的关键
如果把肿瘤比作一个“战场”，PD-L1和TMB描述的是“敌军”（肿瘤细胞）的特征，而肿瘤免疫微环境描绘的则是整个“战场”的态势。这才是决定免疫治疗成败的终极土壤。
核心指标是肿瘤内部及边缘的免疫细胞浸润情况，特别是CD8+ T细胞的空间分布和密度。一个“热肿瘤”（免疫炎症型），里面充满了活化的CD8+ T细胞，只是功能被PD-L1/PD-1通路抑制了，这时使用阿替利珠单抗解除抑制，效果往往立竿见影。相反，一个“冷肿瘤”（免疫荒漠型或免疫排斥型），里面几乎没有T细胞，或者T细胞被阻挡在肿瘤基质之外，即便用了阿替利珠单抗，也无兵可调，疗效自然不佳。
更深入的分析还包括其他免疫细胞，如免疫抑制性的调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源抑制细胞等。它们的比例和功能状态，共同构成了肿瘤局部的免疫抑制网络。目前，通过多重免疫荧光、空间转录组学等先进技术，我们已经能够精细绘制肿瘤免疫微环境的“地图”。评估CD8+T细胞浸润与免疫抑制细胞影响阿替利珠单抗疗效，正从研究走向临床。未来，一份病理报告可能不仅包含PD-L1的百分比，还会附上一张免疫细胞分布图，这才是真正意义上的“病理全景”。
新兴多组学与动态监测标志物：2026年的前沿视角
静态的活检组织信息存在“时空异质性”的局限——一次穿刺无法代表全身所有病灶，治疗后的情况也无法实时知晓。因此，2026年的标志物研究，必然向无创、动态的方向迈进。
液体活检，尤其是循环肿瘤DNA，扮演着关键角色。治疗前，ctDNA的丰度本身可能就是一个预后和预测指标。治疗开始后，ctDNA水平的快速下降（分子缓解），已被证明能比影像学更早、更准确地预测阿替利珠单抗的长期获益。这相当于在体内安装了一个“实时疗效监测器”。此外，通过ctDNA测序动态监测TMB的变化、新抗原克隆的变化，可以洞察肿瘤的免疫编辑过程。
外周血中的免疫细胞亚群分析也极具潜力。例如，基线或早期治疗阶段外周血中某些T细胞亚群的比例、耗竭状态或增殖能力，可能与疗效相关。更有前瞻性的领域是肠道微生物组。越来越多的证据表明，肠道菌群的构成影响全身免疫状态和对免疫治疗的反应。特定益生菌或菌群特征，未来或许能作为预测标志物，甚至通过调节菌群来增强阿替利珠单抗的疗效。
这些技术共同指向一个未来：2026年，除了PD-L1，还有没有更好的预测阿替利珠单抗疗效的标志物？ 届时，答案可能是一份整合了组织PD-L1、TMB、免疫微环境图谱、基线ctDNA特征以及肠道菌群分析的综合报告。
总结与展望：迈向精准与联合预测的未来
回到最初的问题，2026年，除了PD-L1，还有没有更好的预测阿替利珠单抗疗效的标志物？ 更准确的表述应该是：2026年，我们将不再过度依赖PD-L1这一单一指标，而是进入一个多维度生物标志物整合应用的时代。
对于临床实践，建议采取分步整合的策略：
1. 基础必检：PD-L1免疫组化检测仍是当前临床决策的基石，必须规范进行。
2. 基因组补充：对于PD-L1表达阴性或低表达的患者，尤其是非鳞状非小细胞肺癌，强烈建议进行包含TMB评估的大Panel基因检测。MSI检测也应作为补充。
3. 深入探索：在有条件的中心，对疑难或初始治疗失败的患者，可尝试对组织标本进行免疫微环境分析（如多色免疫荧光），以明确肿瘤的“冷热”属性，指导后续联合治疗策略（如是否联合抗血管生成药物或化疗来“加热”肿瘤）。
4. 动态管理：在阿替利珠单抗治疗前、治疗早期（如2-3个周期后）采集外周血进行ctDNA分析，实现疗效的分子层面动态监测，为及早调整治疗方案提供依据。
未来的肺癌免疫治疗，预测标志物将像导航仪一样，不仅告诉我们目的地（是否有效），还能实时显示路况（肿瘤微环境动态），甚至建议最佳路线（联合治疗方案）。这，才是精准医疗在免疫时代应有的模样。
