认识癌症的“液体活检”——ctDNA检测
在肿瘤诊疗领域，一种名为“液体活检”的技术正深刻改变着传统模式。它的核心，是检测血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）。这些从肿瘤细胞脱落进入血液循环的DNA碎片，携带着肿瘤特有的基因变异信息，如同一份来自肿瘤的“实时快报”。许多患者和医生都关心一个核心问题：ctDNA检测的灵敏度有多高，小突变能发现吗？ 这直接关系到检测结果的可靠性与临床应用的边界。
ctDNA检测的基本原理：血液中寻找肿瘤的“指纹”
要理解灵敏度，得先明白ctDNA是什么。肿瘤细胞在生长、死亡或代谢过程中，会将其DNA片段释放到外周血中，这就是ctDNA。它与健康细胞释放的DNA混合在一起，但携带着肿瘤特有的基因突变“指纹”。通过抽取患者10毫升左右的静脉血，利用高通量测序（如下一代测序，NGS）等超敏技术，科研人员可以从海量正常DNA背景中，筛选并放大这些微量的肿瘤信号。这个过程，就像是在一个嘈杂的体育场里，精准识别出某个特定人的低声耳语。
核心关切一：ctDNA检测的灵敏度究竟有多高？
“灵敏度”在这里，指的是检测方法能正确识别出患有肿瘤的患者的概率。坦率地说，ctDNA检测的灵敏度并非一个固定值，它像一个可变的“音量旋钮”，受多重因素调控。
肿瘤分期是最关键的影响因素。在晚期或转移性癌症患者中，肿瘤负荷大，ctDNA在血液中的含量相对较高，检测灵敏度可达80%甚至90%以上。然而，在癌症早期或根治性手术后的微小残留病灶监测中，情况就复杂了。此时肿瘤细胞总量少，释放到血液中的ctDNA浓度极低，可能低至百万分之一（0.0001%）的水平。目前的检测技术面临巨大挑战，早期癌症的检出灵敏度可能仅在50%-70%区间，甚至更低。肿瘤的原发部位也有影响，例如，一些中枢神经系统肿瘤或肾脏肿瘤，ctDNA释放入血的比例较低，也会影响检出率。
所以，直接回答“ctDNA检测的灵敏度有多高”这个问题，必须结合临床背景：它对晚期肿瘤的追踪很灵敏，但对早期筛查，其灵敏度仍在不断提升中，尚不能替代传统筛查手段。
核心关切二：ctDNA检测能发现基因小突变吗？
能。这是ctDNA检测技术一项非常明确且成熟的能力。
所谓“小突变”，主要包括点突变（单个碱基的改变）和小的插入或缺失突变。这些突变往往是驱动肿瘤发生发展的关键“开关”，例如肺癌中的EGFR基因突变、结直肠癌中的KRAS基因突变、黑色素瘤中的BRAF基因突变等。现代ctDNA检测技术，特别是基于NGS的 panel检测，其设计目标就是精准捕获这些已知的、有临床意义的基因变异。
检测流程中，通过特异性探针富集目标基因区域，并进行超高深度的测序（有时可达数万甚至十万倍覆盖深度），再经过复杂的生物信息学算法过滤测序错误和背景噪音，最终能够稳定地识别出频率低至0.1%甚至更低的突变等位基因。这意味着，在1000个DNA片段中，只要存在1个携带特定突变的肿瘤DNA片段，就有可能被捕捉到。因此，对于小突变能发现吗的疑问，答案是肯定的，并且这项能力已广泛应用于晚期癌症患者的靶向用药伴随诊断和耐药监测。
影响检测能力的关键技术因素
为什么灵敏度会变化？为什么能发现小突变？背后是三项核心技术的博弈：测序深度、噪音控制和算法分析。
测序深度好比是“放大镜”的倍数。深度越高，对每个基因位点的读取次数就越多，从背景中捞出真实突变信号的概率就越大。但这也会带来成本上升和数据冗余。背景噪音主要来自测序过程中的随机错误和血液中白细胞本身的“克隆性造血”突变，这些“假信号”需要被有效区分。最后，强大的生物信息学分析算法是“大脑”，它负责建立模型，判断一个检测到的变异究竟是真正的肿瘤突变，还是技术噪音或良性变异。
近年来，针对个体化微小残留病灶监测的技术，如基于患者肿瘤组织特征定制的个体化追踪检测，能将灵敏度推向新高。它只追踪该患者特有的数个突变，相当于在茫茫人海中只寻找几张特定的面孔，从而在极低浓度下实现超敏监测。
ctDNA检测的局限性：灵敏度并非百分之百
认识到技术的强大，也必须看清其边界。ctDNA检测的局限性根植于其生物学基础和技术瓶颈。
并非所有肿瘤都会均质、持续地向血液中释放DNA。有些肿瘤被称为“低分泌者”，这会导致假阴性结果。在早期癌症中，假阴性率不容忽视，一份阴性的ctDNA报告绝不能等同于“未患癌”。另一方面，克隆性造血这类与年龄相关的良性现象，会产生与肿瘤突变类似的信号，导致假阳性，可能引发不必要的焦虑和过度检查。因此，将ctDNA检测视为一种高价值的辅助工具，而非绝对的诊断“判决书”，是临床医生秉持的审慎态度。
临床实践：如何正确看待和应用检测结果？
在临床工作中，我常向患者这样解释：ctDNA检测是一个极其灵敏的“监视器”和“侦察兵”，但它不是“摄像头”。
在癌症早筛场景，它适用于高风险人群的补充筛查，阳性结果提示需要启动更精确的影像学或内镜检查进行确认。在根治性治疗后的监测中，它的价值巨大。术后ctDNA持续阴性，提示复发风险极低，令人鼓舞；若由阴转阳，则可能在影像学发现病灶前数月就发出早期预警，为干预赢得宝贵时间。在晚期患者用药指导中，其检测小突变的能力直接用于筛选靶向药受益人群，并在治疗过程中动态监测耐药突变的出现。
解读报告必须结合患者的具体病情、治疗历史和传统的检查结果。一个孤立的、低频率的突变信号，其临床意义需要由经验丰富的肿瘤专科医生在多维度信息下进行综合评判。
总结与展望：不断进化的检测灵敏度与临床应用
回到最初的问题：ctDNA检测的灵敏度有多高，小突变能发现吗？ 总结来说，ctDNA检测对于基因小突变的发现能力已经非常成熟，是其在精准医疗中立足的根本。而其整体灵敏度，则在晚期癌症中表现优异，在早期癌症及MRD监测中正随着技术迭代而快速进步，但目前仍存在局限。
未来，随着单分子测序等新技术的普及、多组学（如结合ctDNA甲基化分析）联合应用的探索，检测的灵敏度和特异性必将再上台阶。对于公众和患者而言，理解这项技术的核心能力和当前边界，有助于建立合理的预期，并在专业医生的指导下，让它成为抗癌道路上一位得力的助手，而非迷茫的来源。科学在进步，工具在革新，我们对肿瘤的认知与掌控，也正因此变得更加清晰和有力。
