一位结直肠癌患者的诊断困惑
张先生，58岁，因便血和体重下降就诊，肠镜发现乙状结肠肿瘤，病理确诊为腺癌。医生建议做dMMR检测，但他一头雾水：“dMMR检测是做什么的？为什么要查MLH1这些蛋白？”
在结直肠癌诊疗中，dMMR（错配修复缺陷）检测越来越受重视。它不仅能预测患者对免疫治疗的敏感性，还能帮助判断遗传风险。而免疫组化检测的四个关键蛋白——MLH1、PMS2、MSH2、MSH6，正是揭开这一谜题的核心。
dMMR检测的临床意义
简单来说，dMMR检测是评估肿瘤细胞DNA错配修复功能是否正常。如果功能缺陷（dMMR），意味着细胞无法有效修复DNA复制错误，容易积累突变，可能导致癌症发生。
这种检测对患者有什么实际帮助？dMMR阳性的结直肠癌患者往往对PD-1抑制剂等免疫治疗反应良好，生存期显著延长。此外，dMMR状态还能提示林奇综合征的可能性，这是一种遗传性癌症易感综合征。
免疫组化作为最常用的dMMR检测方法，通过观察MLH1、PMS2、MSH2、MSH6四个蛋白的表达情况，快速判断错配修复功能状态。如果任何一个蛋白缺失，都可能提示dMMR。
免疫组化检测的四个关键蛋白
为什么是这四种蛋白？它们在错配修复系统中各司其职：
- MLH1和PMS2形成复合物，负责识别并启动修复
- MSH2和MSH6组成另一对搭档，主要检测DNA错配
免疫组化检测时，病理医生会在显微镜下观察肿瘤组织中这些蛋白的表达。正常细胞应该全部阳性表达，如果某个蛋白完全缺失，就可能是dMMR。
有趣的是，这些蛋白往往成对缺失。比如MLH1表达缺失通常伴随PMS2缺失，因为PMS2需要MLH1才能稳定存在。这种“连带效应”帮助医生更准确判断结果。
从检测结果到治疗决策
张先生的检测报告显示：MLH1和PMS2表达缺失，MSH2和MSH6正常。这意味着他是dMMR型结直肠癌。
这个结果直接影响了治疗方案：
1. 预后较好：dMMR肿瘤通常进展较慢
2. 适合免疫治疗：PD-1抑制剂可能显著有效
3. 需要遗传咨询：MLH1/PMS2缺失可能提示林奇综合征
临床数据显示，dMMR患者使用免疫治疗的客观缓解率可达50%以上，远高于化疗。这正是精准医疗的价值——用最合适的治疗对付特定的肿瘤特征。
检测结果对患者和家属的意义
张先生的女儿关心：父亲的结果是否意味着我也风险很高？确实，dMMR尤其是MLH1/MSH2缺失，可能提示林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病。
医生建议：
- 张先生应做MLH1基因测序确认是否遗传性突变
- 一级亲属（子女、兄弟姐妹）考虑进行基因检测
- 携带者需加强肿瘤筛查，如每年肠镜检查
这种家族风险评估常常被忽视，却可能挽救多个家庭成员的生命。一位患者的确诊，有时是整个家族健康管理的转折点。
展望：dMMR检测的未来发展
随着检测技术进步，液体活检等新方法可能让dMMR评估更便捷。而针对dMMR肿瘤的新药研发也在加速，双免疫疗法、疫苗等创新治疗令人期待。
对患者来说，了解dMMR检测和MLH1等蛋白的意义，意味着掌握了更多治疗选择的主动权。正如张先生所说：“原来几个小蛋白能决定这么大的治疗差异，现代医学真是神奇。”
