在肺癌的精准治疗时代，一份全面的基因检测报告是制定治疗策略的“地图”。然而，这张地图有时会给出看似矛盾的指引。临床上，不少患者和家属会拿着报告来问：“医生，我的多基因检测报告说免疫治疗可能有效，但PD-L1检测又是阴性的，这到底是什么意思？我该不该尝试免疫治疗呢？” 多基因检测提示对免疫治疗“可能有效”，但PD-L1阴性，该试吗？ 这确实是一个极具代表性且复杂的临床难题。
理解“可能有效”的信号——多基因检测在评估免疫治疗中的作用
多基因检测，通常指基于下一代测序（NGS）的大Panel检测，它提供的是一幅肿瘤基因组的“全景图”。它预测免疫治疗疗效，主要不是看一个点，而是评估肿瘤的“免疫原性”潜力。
核心指标包括肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）。TMB高，意味着肿瘤细胞携带的基因突变多，产生的新抗原也多，就像给免疫系统提供了更多可以识别的“靶子”，因此被免疫细胞攻击的可能性更大。MSI-H则是基因组修复机制缺陷的标志，同样会导致大量突变积累，是公认的泛癌种免疫治疗强效预测指标。此外，某些特定基因突变（如POLE/POLD1）也可能与高免疫原性相关。
所以，报告上“可能有效”的提示，往往是基于这些综合指标的算法评估，它反映的是肿瘤内在的、诱发免疫反应的基础条件。但这只是一个概率，一个“潜力”信号。
PD-L1阴性的明确含义——当前免疫治疗的一线“路标”
与多基因检测的“全景评估”不同，PD-L1检测（通常通过免疫组化方法）更像一个具体的“路标”。它直接检测肿瘤细胞或免疫细胞表面PD-L1蛋白的表达量。
PD-L1是免疫刹车PD-1的主要配体。PD-L1高表达，意味着刹车踩得紧，那么使用PD-1/PD-L1抑制剂（免疫检查点抑制剂）这个“松刹车”的药物，效果通常更显著。在众多临床试验中，尤其是在免疫单药治疗非小细胞肺癌的一线应用中，PD-L1高表达（如TPS≥50%）是预测疗效最强、最明确的生物标志物。相应地，PD-L1阴性（如TPS<1%）往往预示着单药免疫治疗的有效率较低。
因此，PD-L1阴性是一个需要严肃对待的“谨慎信号”。它和多基因检测的“可能有效”信号，从不同层面传递信息，产生矛盾也就不足为奇了。
疗效预测的“多维地图”与“单一路标”之对比
为什么会出现这种矛盾？关键在于两者预测的逻辑层面不同。
多基因检测描绘的是“土壤”性质——肿瘤微环境是否具备被免疫系统识别和攻击的先天条件（高突变、新抗原多）。而PD-L1检测反映的是“当前战况”的一个关键环节——免疫刹车（PD-1/PD-L1通路）是否活跃。一片肥沃的土壤（TMB-H）可能还没来得及长出明显的刹车信号（PD-L1低表达）；反之，刹车明显（PD-L1高表达）的地方，土壤肥力（TMB）未必最高。
从临床证据等级看，PD-L1作为伴随诊断标志物的地位更稳固，有明确的用药阈值和获批适应症。而TMB等作为补充诊断标志物，其阈值界定、临床应用场景（如后线治疗）仍在不断优化中。TMB-H但PD-L1阴性患者的治疗选择依据，正是当前临床研究的热点和难点。
当信号冲突时，哪些因素能增加“试”的底气？
面对矛盾，并非无计可施。如果多基因检测给出了强烈的积极信号，即使PD-L1阴性，尝试免疫治疗也可能有坚实的依据。
最有力的情形是TMB达到高水平（TMB-H）。KEYNOTE-158等研究证实，无论PD-L1表达如何，TMB-H的实体瘤患者（包括肺癌）都能从帕博利珠单抗治疗中显著获益。这已促使FDA批准了基于TMB-H的泛癌种适应症。另一个“王牌”指标是MSI-H/dMMR，这是目前预测免疫治疗疗效最强的标志物之一，其效力通常超越PD-L1表达状态。
此外，一些特定的基因共突变模式也值得关注。例如，在非小细胞肺癌中，KRAS突变与TP53突变共存，常常与更高的TMB和更活跃的免疫微环境相关，这类患者即使PD-L1阴性，也可能从免疫治疗中获益。这些具体的分子特征，为“试”提供了更精细的坐标。因此，PD-L1阴性但TMB高的肺癌患者能否从免疫治疗中获益，答案往往是肯定的，尤其是当TMB数值显著高于阈值时。
谨慎评估“试”的风险与潜在代价
当然，“可能有效”不等于“一定有效”。在PD-L1阴性的背景下选择免疫治疗，必须清醒认识其中的不确定性。
最大的风险是疗效不达预期。与PD-L1高表达患者相比，阴性群体的客观缓解率平均更低，意味着有更高的概率面临疾病进展。其次是经济毒性。免疫药物费用高昂，如果无效，对患者家庭是沉重的负担。再者是免疫相关不良反应（irAEs）。无效的治疗不仅无益，反而让患者承受了不必要的副作用风险，尽管这种风险与疗效并无直接关联。
因此，决策时必须权衡：患者目前是否有更优、更确定的治疗选择（如针对驱动基因的靶向药）？患者的体能状态能否承受可能“无效”的治疗期？这绝非一个简单的“是”或“否”的问题。PD-L1阴性患者使用免疫治疗需警惕哪些问题？首要的就是对疗效不确定性的充分认知和准备。
综合决策——临床实践中如何权衡与选择？
临床决策从不依赖单一报告。面对多基因检测提示对免疫治疗“可能有效”，但PD-L1阴性的困境，需要构建一个综合决策模型。
第一，看具体指标数值。TMB具体是多少？是刚刚超过阈值，还是远超阈值？MSI状态究竟如何？第二，看临床背景。患者是初治还是一线、二线治疗后？病理类型是腺癌还是鳞癌？体能状态（PS评分）如何？这些因素直接影响治疗策略的选择。
第三，考虑联合治疗策略。对于PD-L1阴性的患者，免疫治疗单药效果有限，但免疫联合化疗已成为标准一线治疗方案之一，无论PD-L1表达状态如何。联合方案能显著提高有效率，部分克服PD-L1阴性的限制。此外，免疫联合抗血管生成药物等模式也在探索中。因此，问题的关键可能从“试不试免疫”转变为“如何试免疫”——是单药还是联合？
从矛盾结果到个体化路径
回到最初的问题：多基因检测提示对免疫治疗“可能有效”，但PD-L1阴性，该试吗？ 答案没有标准模板。它深刻揭示了肿瘤免疫微环境的复杂性，提醒我们任何单一生物标志物都有其局限性。
正确的处理路径是：首先，拒绝孤立看待任何一份报告。必须由经验丰富的肿瘤内科医生，将多基因检测结果、PD-L1表达水平、患者的临床病理特征乃至影像学资料进行整合解读。其次，倡导多学科诊疗（MDT）。复杂病例应通过MDT，汇集肿瘤内科、呼吸科、病理科、影像科专家的智慧。最后，践行共同决策。医生应清晰地向患者解释两种信号矛盾的潜在原因、不同治疗选择的依据、预期的获益概率及风险，结合患者的价值取向和意愿，共同制定最合适的个体化治疗方案。
在肺癌精准免疫治疗的道路上，矛盾的结果不是终点，而是迈向更深层次个体化治疗的起点。充分理解信息，审慎权衡利弊，才能在迷雾中找到最有可能照亮患者生命的前行方向。
