在非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗领域，大约有3%-4%的患者存在一种被称为“MET 14外显子跳跃突变”的驱动基因改变。这个数字背后，是成千上万患者可能迎来的全新治疗机会。随着研究的深入，我们认识到，MET基因异常主要有哪几种类型？ 这个问题，直接关系到能否为患者匹配到最有效的靶向药物。除了广为人知的14外显子跳跃突变，MET基因扩增和MET蛋白过表达同样扮演着不可忽视的角色。理解它们，是开启精准治疗大门的第一步。
什么是MET 14外显子跳跃突变？它为何如此关键？
想象一下基因就像一本厚厚的说明书，指导细胞如何合成蛋白质。MET基因这本说明书里，第14外显子这部分内容，标注着“此处需要降解”的信号。当发生“跳跃突变”时，细胞在读取这本说明书时，会错误地跳过第14外显子这一页。结果呢？那个关键的降解信号丢失了。
由此产生的MET蛋白变得异常“长寿”和活跃，它持续不断地向细胞核发送“生长、分裂”的信号，就像一辆刹车失灵的汽车，最终导致细胞不受控制地增殖，形成肿瘤。这种突变在肺肉瘤样癌中尤其常见，检出率能高达20%以上。临床上，一旦确认存在MET 14外显子跳跃突变，使用像赛沃替尼、特泊替尼这类专门的MET抑制剂，往往能取得非常不错的疗效，为这部分患者带来了明确的希望。所以，检测时一定要明确是否包含了针对这种RNA水平异常的检测，因为仅做DNA测序可能会漏掉一部分患者。
MET基因扩增：拷贝数增加意味着什么？
如果说跳跃突变是改变了“说明书”的内容，那么基因扩增，就相当于把这份“说明书”复印了无数份。
每个细胞里，基因通常都有固定的拷贝数。MET基因扩增，就是指细胞内的MET基因拷贝数异常增加，可能是几十份甚至更多。拷贝数多了，生产MET蛋白的“工厂”就变多了，最终导致细胞表面的MET蛋白数量激增，信号通路被过度激活。这种情况在肺癌里有两种常见场景：一种是肿瘤原发就存在的“原发扩增”；另一种更常见于治疗过程中，比如部分患者在服用EGFR靶向药（如奥希替尼）耐药后，会出现“继发性MET基因扩增”，这是癌细胞为了生存而“另辟蹊径”的耐药机制。
检测基因扩增，通常依靠荧光原位杂交（FISH）技术或下一代测序（NGS）中的拷贝数变异分析。明确扩增的存在和程度（基因拷贝数），对于评估是否适合使用MET抑制剂、预测疗效至关重要。
MET蛋白过表达：表面信号为何失控？
有时候，基因本身没有突变，也没有大量复制，但它的最终产物——MET蛋白，却在细胞表面“泛滥成灾”了。这就是MET蛋白过表达。
它就像是一个工厂虽然没增加生产线（无扩增），但每条生产线都开足了马力，疯狂生产。导致过表达的原因很多，可能是上游信号调控出了问题，也可能是其他通路的影响。在病理报告上，我们通常通过免疫组化（IHC）的方法来检测它，根据染色的强度和范围评分。大量的临床研究告诉我们，MET蛋白过表达往往提示患者预后可能较差，生存期更短。
更重要的是，它本身也是一个潜在的治疗靶点。一些临床研究正在探索，对于高表达MET蛋白的肺癌患者，使用MET抑制剂是否也能带来获益。因此，在全面的分子病理评估中，蛋白水平的检测同样提供了有价值的信息。
如何应对不同类型的MET异常？
聊了这么多，我们来梳理一下。MET基因异常主要有哪几种类型？ 核心就是MET 14外显子跳跃突变、MET基因扩增和MET蛋白过表达这三种。它们机制不同：跳跃突变让蛋白“坏不掉”，扩增让蛋白“产量暴增”，过表达则是蛋白“堆积如山”。检测方法也各有侧重：跳跃突变需关注RNA测序，扩增依赖FISH或NGS拷贝数分析，过表达则看免疫组化。
面对这些不同的异常类型，最关键的一步是进行“规范且全面”的基因检测。对于初治的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，尤其是那些病理类型特殊的（如肉瘤样癌），强烈建议使用包含MET基因检测的大Panel NGS进行检测，最好能同时覆盖DNA和RNA层面，以避免漏检跳跃突变。对于EGFR靶向药耐药后的患者，再次活检进行检测时，务必把MET扩增列为必查项目之一。
明确具体的MET基因异常类型，是临床医生为您选择对应靶向药物的唯一依据。目前，针对MET 14外显子跳跃突变已有成熟靶向药获批，而对于扩增和过表达，也有众多药物在临床试验中展现出潜力。肺癌的精准治疗，正是在这样一步步细化分型中不断前进。与您的主治医生充分沟通，了解自己的基因状态，才能共同制定出最个体化的治疗方案，握住更多的治疗主动权。
