老李确诊肝癌时，肿瘤还局限在肝脏。当时穿刺活检做了基因检测，PD-L1表达是阴性。医生为他制定了靶向联合介入的综合方案，初期效果不错。然而，一年后复查，他的肺部出现了新的转移灶。面对进展，免疫治疗成了一个重要的选项。这时，一个现实的问题摆在了医生和老李面前：当初肝脏原发灶的PD-L1阴性结果，能代表现在肺上转移灶的情况吗？如果再做一次穿刺，结果会不会不一样？这个疑问，直接指向了肿瘤生物学的一个核心特征——异质性。肝癌原发灶和转移灶的PD-L1表达会不同吗？ 这个问题的答案，远比一个简单的“是”或“否”要复杂。
PD-L1表达并非一成不变：时空异质性的客观存在
在肿瘤治疗领域，尤其是免疫治疗时代，PD-L1已经从一个陌生的生物学符号，变成了一个与疗效预测紧密相关的关键生物标志物。简单说，肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白，像一把“伪装锁”，能与免疫T细胞上的PD-1受体结合，从而抑制T细胞的攻击，实现免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂就是通过阻断这个结合，重新激活免疫系统来杀伤肿瘤。
但我们必须清醒地认识到，PD-L1在肿瘤组织中的表达，并不是均匀、恒定不变的。这就引出了“肿瘤异质性”的概念。你可以把肿瘤想象成一个不断进化、充满多样性的“生态系统”，而不是一堆完全相同的细胞。这种异质性体现在两个方面：空间上，同一肿瘤内部的不同区域，表达水平可能不同；更关键的是，原发肿瘤和它派生的转移瘤之间，也可能存在显著差异。这就是PD-L1表达的时空异质性。
国内外多项针对肝癌及其他实体瘤（如肺癌、乳腺癌）的研究已经提供了证据。例如，有研究对比了肝癌患者原发灶和配对转移灶（如淋巴结、肾上腺转移）的PD-L1表达，发现不一致的比例可以达到20%-40%。这意味着，相当一部分患者，其转移灶的免疫微环境状态，已经与原发灶“分道扬镳”。因此，武断地认为肝癌原发灶和转移灶的PD-L1表达总是一致的，是一种过于理想化的假设，可能与临床实际情况不符。
为何会不同？微环境压力与克隆进化的博弈
那么，是什么力量导致了这种差异？理解背后的机制，能帮助我们更理性地看待检测报告。
首要因素是 “土壤”的改变——转移灶微环境的压力。肝脏原发灶的微环境是独特的，充满了肝窦内皮细胞、库普弗细胞、特定的细胞因子和代谢环境。而当肝癌细胞通过血液或淋巴系统播散到肺、骨、肾上腺等远处器官时，它面对的是一个全新的“土壤”。肺部的免疫细胞浸润特征、氧气浓度、局部炎症信号，与肝脏截然不同。这个新环境会对肿瘤细胞产生强大的选择压力。为了在新的领地生存下来，肿瘤细胞可能被迫上调PD-L1表达来抵御当地免疫系统的攻击，也可能因为缺乏某些刺激信号而表达下调。微环境就像一位严苛的“教练”，塑造了转移灶不同于原发灶的生物学行为。
另一个核心机制是 “种子”的筛选——肿瘤的克隆进化。原发肝癌本身就可能由多个具有不同特性的细胞亚克隆构成，有的PD-L1表达高，有的表达低。在转移这个“万里挑一”的艰难过程中，可能恰好是那些PD-L1表达水平不同的亚克隆细胞获得了转移优势，成功在新的器官定植、生长。最终形成的转移灶，其主导细胞克隆可能完全不同于原发灶。这就好比从一棵大树上随机折下几根树枝分别栽种，长成的新树，其形态和特性可能与母树有差异。
这些机制带来的直接临床影响是深远的。它首先对活检的“代表性”提出了挑战。仅凭一份取自原发灶的、可能还是数月甚至数年前的标本，来“以不变应万变”地指导针对所有转移灶的治疗，其可靠性是存疑的。这也部分解释了为何在临床实践中，PD-L1表达与免疫治疗疗效的关联性并非绝对，有时会出现PD-L1阴性患者依然有效，而阳性患者却无效的情况。肿瘤在时间和空间上的动态演变，给精准治疗设置了天然的复杂性。
面对差异，临床实践该如何应对？
承认肝癌原发灶和转移灶的PD-L1表达可能存在不同，不是为了制造焦虑，而是为了更科学、更个体化地制定治疗策略。
对于临床医生而言，这要求我们建立起动态评估的意识。当患者出现新的转移灶，尤其是作为重要治疗决策（如启用或更换免疫治疗方案）的依据时，如果该转移灶位置安全、可及，对转移灶进行再次活检应被视为一个重要的选项。获取最新的肿瘤组织进行PD-L1检测乃至更全面的基因检测，能够提供最贴近当前病情的生物标志物信息，让治疗决策建立在更扎实的基础上。当然，重复活检需要权衡患者的获益与风险，并非人人适用。
对于患者和家属，理解这一点同样重要。它有助于建立合理的预期：一份基因检测报告是特定时间、特定部位的“快照”，而非贯穿疾病全程的“永久身份证”。当疾病进展时，过去的检测结果可能需要重新评估。在讨论治疗方案时，可以更主动地与主治医生沟通活检的代表性问题以及再次评估的可能性。
治疗决策本身，更应秉持综合判断的原则。PD-L1表达是一个重要的参考，但绝不能是唯一的依据。肝癌的免疫治疗决策，需要整合多维度信息：包括PD-L1表达水平（并理解其局限性）、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）状态、甲胎蛋白（AFP）水平、患者肝功能状况、既往治疗史以及转移灶的分布和负荷。由肿瘤外科、内科、介入科、影像科、病理科专家组成的多学科诊疗团队（MDT）共同讨论，是制定最优策略的最佳模式。
展望未来，攻克肿瘤异质性带来的挑战，需要技术的进步。无创液体活检技术，如循环肿瘤DNA检测，有望实现对肿瘤基因组和免疫微环境状态的动态、全身性监测，未来可能成为弥补组织活检时空局限性的有力工具。但在此之前，充分认识到肿瘤的“善变”，尊重其生物学本质，是我们当前迈向真正精准医疗的必经之路。当每一位医生和患者都在思考“肝癌原发灶和转移灶的PD-L1表达会不同吗？”这一问题时，我们其实已经在以更审慎、更科学的态度，面对这场复杂的战役了。
