导语：从“一次性”检测到动态监测——HRD状态在肿瘤治疗中的新认知
李女士在确诊卵巢癌后，初次基因检测显示HRD阳性，这让她对PARP抑制剂治疗充满了信心。治疗初期效果显著，但一年后，影像学检查提示疾病进展。面对这个结果，她和主治医生都产生了疑问：当初的HRD状态现在还准确吗？HRD状态在治疗过程中会改变吗？需要反复检测吗？ 这个案例折射出当前肿瘤精准治疗中的一个核心议题：生物标志物是静态的“快照”，还是动态的“录像”？理解这一点，直接关系到后续治疗策略的成败。
理解HRD——肿瘤的“基因组不稳定”标志
HRD，即同源重组修复缺陷，你可以把它想象成细胞DNA修复系统中的一个关键“流水线”出了故障。这条流水线主要由BRCA1/2等基因编码的“工人”负责。当这些基因发生突变或功能沉默，流水线就瘫痪了，导致DNA双链断裂无法被正确修复，细胞基因组变得极不稳定，布满“疤痕”。这种基因组疤痕，正是HRD检测（如基因组不稳定性评分，GIS）能够捕捉到的特征。
临床上，HRD阳性状态是预测PARP抑制剂疗效和铂类化疗敏感性的强力“风向标”。它为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等患者提供了宝贵的靶向治疗机会。因此，初始诊断时的HRD检测，无疑是制定一线治疗方案的基石。但基石之上，建筑是否会发生变化呢？
HRD状态是静态还是动态？治疗压力下的演变
答案是明确的：HRD状态在治疗压力下完全可能发生动态演变。这并非理论猜测，而是已被临床观察证实的现象。HRD状态在治疗过程中会改变吗？ 生物学机制给出了肯定的解释。
最核心的驱动力是“治疗压力下的克隆进化”。PARP抑制剂和铂类化疗，本质上都是利用HRD这个“阿喀琉斯之踵”来攻击肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞并非坐以待毙。在强大的药物选择压力下，那些能够“想办法”绕过或修复HRD缺陷的肿瘤细胞克隆，会获得生存优势并逐渐扩增。例如，肿瘤细胞可能通过BRCA基因的“二次突变”恢复部分蛋白功能（逆转突变），或者激活其他替代的DNA修复通路来弥补缺陷。这些适应性改变，都可能导致肿瘤整体的HRD特征减弱，甚至从阳性转为阴性。
此外，肿瘤本身的异质性也不容忽视。原发灶的HRD状态，并不能完全代表所有转移灶，更不能精准预测未来复发灶的基因组特征。疾病进展时，新出现的病灶可能源自一个初始就HRD阴性的亚克隆。因此，将一次检测结果视为贯穿整个疾病历程的“终身判决”，显然存在风险。
为何要考虑重复检测HRD？临床决策的关键依据
既然HRD状态可能改变，那么需要反复检测吗？ 在关键的临床决策点，答案是：非常有必要。动态监测HRD状态，相当于为治疗策略安装了“实时导航”。
最典型的场景是疾病进展时。当PARP抑制剂或铂类化疗后出现进展，明确进展是否与HRD状态丢失相关至关重要。如果重复检测发现HRD状态由阳转阴，或基因组不稳定性评分显著下降，这强烈提示发生了获得性耐药。此时，继续原方案获益可能有限，临床医生需要果断转向其他机制的治疗，如抗血管生成药物、免疫治疗或新型临床试验药物。反之，若HRD状态依然保持阳性，则可能提示存在其他耐药机制（如药物外排泵激活），治疗方案调整的思路也会不同。
另一个重要时机是肿瘤复发或进行二次减瘤手术时。获取新的肿瘤组织样本进行HRD检测，能为“PARP抑制剂再挑战”策略提供决策依据。如果复发灶仍为HRD阳性，再次使用PARP抑制剂可能仍有一定疗效窗口。这种基于最新生物标志物信息的决策，比单纯依赖历史数据要精准得多。
如何动态监测HRD状态？方法与时机探讨
动态监测的理念明确了，具体该如何操作？传统上，HRD检测依赖于肿瘤组织样本，这无疑是金标准。在疾病进展且有可及病灶（如可穿刺的转移灶、二次手术样本）时，应优先考虑再次进行组织活检和检测。它能提供最全面、最准确的肿瘤基因组信息。
然而，组织活检具有侵入性，并非所有患者都适合或愿意反复进行。这时，液体活检——特别是基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测——展现出巨大潜力。通过抽取外周血分析ctDNA，可以无创、实时地监控肿瘤基因组的演变。目前，基于ctDNA的HRD状态检测技术正在快速发展与验证中，它有望成为未来动态监测的常规工具，尤其适用于难以进行组织活检的患者。
关于监测时机，并无绝对固定的时间表，而应遵循“事件驱动”原则。基线检测是必须的。之后，当出现明确的临床事件，如治疗期间肿瘤标志物异常升高、影像学确认疾病进展、计划更换治疗方案前，都是考虑重复检测HRD状态的重要窗口。个体化的评估，需要医生和患者基于具体病情共同决定。
挑战与展望：HRD动态监测的现状与未来
当然，将HRD动态监测纳入常规临床实践仍面临挑战。组织活检的可及性与风险、检测的经济成本、液体活检HRD检测的标准化及其与组织检测结果的一致性等问题，都需要解决。对于检测结果的解读也需要更精细，例如，HRD评分下降多少才具有临床意义？阳转阴的阈值如何界定？
但挑战也意味着方向。未来的研究正致力于开发更灵敏、更经济的检测技术，并建立基于ctDNA的HRD评分标准。更多的临床试验开始探索将动态生物标志物监测整合到治疗流程中，用以指导治疗切换或联合策略。可以预见，对HRD等生物标志物的管理，将从“一次性诊断”全面迈向“全程动态管理”的新模式。
总结与建议：为精准治疗装上“动态导航”
回到李女士的案例。面对疾病进展，与医生沟通后，她通过液体活检进行了HRD状态的重复检测。结果发现，其ctDNA中的HRD特征已不明显。这一信息帮助医生判断PARP抑制剂耐药很可能与HRD功能恢复有关，从而及时调整了治疗方案。这个例子生动地说明了，HRD状态在治疗过程中会改变吗？需要反复检测吗？ 这两个问题的答案，直接指向了更个体化、更精准的治疗决策。
因此，对于临床医生和患者，我们提出以下具体建议：
1. 确立基线，但不止于基线：务必在治疗初期进行全面的HRD状态检测，但需清醒认识到，这份报告是治疗的起点，不一定是终点。
2. 建立动态思维：在治疗过程中，尤其是使用PARP抑制剂等靶向药物时，要有“生物标志物可能演变”的意识。疾病进展不等于方案穷尽，可能是需要重新进行基因“侦察”的信号。
3. 把握关键检测时机：在疾病进展、计划更换治疗线、获得新的组织或液体活检样本时，应主动评估重复检测HRD状态的必要性和可行性。与您的主治医生深入讨论，将动态监测纳入您的全程管理计划。
肿瘤的治疗是一场持久而复杂的战役，敌人的“特性”会变。唯有通过动态的基因监测，我们才能实时更新“敌情地图”，为赢得战役提供最精准的导航。
