在全球范围内，肝癌年新发病例约90万例，其中近半数在中国。传统治疗方案疗效遇到瓶颈之际，免疫检查点抑制剂的出现将晚期肝癌患者的中位生存期显著延长。然而，并非所有患者都能从中同等获益，生物标志物的筛选成为关键。基因检测报告上“TMB-H”、““MSI-H”对肝癌患者有用吗？ 这个问题的答案，直接关系到治疗策略的精准制定。
什么是TMB-H和MSI-H？肝癌患者为何要关注这两个指标？
简单来说，TMB（肿瘤突变负荷）衡量的是肿瘤细胞基因组中平均每兆碱基中发生的突变数量，TMB-H代表突变数量多。MSI（微卫星不稳定性）则反映细胞DNA错配修复功能状态，MSI-H意味着修复系统失灵导致DNA出现大量短序列重复错误。肝癌作为一种高度异质性的肿瘤，其发生发展涉及多基因、多通路异常。关注TMB-H和MSI-H，本质上是希望通过基因层面的特征，识别出那些更可能从免疫治疗中获益的特殊患者群体。这就像为狙击手配备了高精度瞄准镜，而不是盲目扫射。
TMB-H对肝癌患者有什么用？—— 高突变负荷或为免疫治疗打开新窗口
当肿瘤细胞的TMB值较高时，意味着其基因组积累了更多突变。这些突变有可能产生大量被称为“新抗原”的异常蛋白质。新抗原能被人体免疫系统识别为“异己”，从而激活T细胞等免疫军团对肿瘤发起攻击。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的作用是解除肿瘤对免疫细胞的“刹车”，让已被激活的免疫攻击持续进行。因此，TMB-H的肝癌患者，其肿瘤内部可能已经存在一支被“新抗原”激活但被抑制的免疫大军，使用免疫药物就如同“松刹车”，疗效预期相对乐观。 临床数据显示，在胆道癌、黑色素瘤等多个癌种中，TMB-H已成为预测免疫疗效的独立生物标志物。虽然在肝癌中，TMB-H的比例相对较低（约5%-10%），但一旦检出，其指导价值不容忽视。
MSI-H对肝癌患者有什么用？—— 微卫星不稳定揭示特殊亚型治疗机遇
MSI-H的发生源于DNA错配修复系统（dMMR）的功能缺陷。这套系统好比基因的“拼写检查员”，一旦失活，复制错误会大量积累，尤其是微卫星序列区域，导致基因组极度不稳定。这种状态同样会产生高负荷的新抗原。MSI-H在结直肠癌、子宫内膜癌中较为常见，而在原发性肝癌中极为罕见，发生率通常低于2%。然而，它的临床意义极其重大！基于关键性临床研究，美国FDA已批准帕博利珠单抗等免疫药物用于所有MSI-H/dMMR的实体瘤患者，不限癌种。这意味着，即便是一位肝癌患者，只要检测显示MSI-H，就很有可能从免疫治疗中获得显著且持久的疗效。 这为极少数特定类型的肝癌患者提供了“精准打击”的明确路径。
TMB-H与MSI-H有何关联？—— 既是“战友”又非完全重叠的生物标志物
TMB-H和MSI-H确实存在关联。MSI-H的肿瘤由于修复缺陷，突变数量通常会非常多，因此往往同时伴有TMB-H，二者呈正相关。但是，反过来并不总是成立！导致TMB-H的原因多种多样，比如暴露于吸烟、紫外线等环境致癌因素，未必都是因为dMMR。因此，一个TMB-H的肝癌患者，其MSI状态可能是稳定的（MSS）。 在临床实践中，将两者结合分析能提供更全面的信息。例如，一个MSI-H且TMB-H的肝癌患者，其免疫治疗应答的希望最大；而一个TMB-H但MSS的患者，仍有不错的免疫治疗潜力；对于那些TMB-L（低）且MSS的患者，则可能需要优先考虑其他治疗选项。
为何不是所有肝癌患者都会检出TMB-H/MSI-H？—— 从肝癌异质性看 biomarker 分布
肝癌的病因非常复杂，乙肝/丙肝病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝等不同诱因导致的肝癌，其基因突变图谱存在显著差异。例如，由病毒整合驱动的肝癌可能与由代谢异常驱动的肝癌，其突变模式和新生抗原负荷不同。这种高度的异质性决定了不可能期望所有肝癌患者都拥有相同的生物标志物表达模式。 TMB-H和MSI-H更像是为特定肝癌亚群贴上的“身份标签”，帮助我们在复杂的肝癌群体中精准定位优势人群。检出率低恰恰体现了精准医疗的必要性——避免无效治疗，将好药用在刀刃上。
报告显示TMB-H或MSI-H，肝癌患者下一步该如何行动？
当基因检测报告提示TMB-H或MSI-H时，这无疑是一个积极的信号。首要步骤是与主治医师，特别是精通肿瘤精准医疗和免疫治疗的专家进行深入沟通。医生会结合您的具体病情分期、体力状况（PS评分）、既往治疗史以及病理报告中的其他信息（如PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞程度等）进行综合判断。此时，积极讨论将免疫治疗（单药或联合靶向/化疗）纳入后续治疗方案的可行性成为核心议题。 特别是对于MSI-H的患者，遵循“不限癌种”的治疗策略可能带来突破性疗效。同时，也要意识到生物标志物是重要参考而非唯一决策依据，需要权衡疗效与潜在的免疫相关不良反应。
总结与建议：理性看待基因报告，让TMB-H与MSI-H成为肝癌个体化治疗的“导航仪”
回到最初的问题：基因检测报告上“TMB-H”、“MSI-H”对肝癌患者有用吗？ 答案是肯定的，它们具有重要的临床指导价值。它们如同导航仪，在肝癌治疗的复杂地形中，为部分患者指明了可能更有效的免疫治疗路径。然而，必须理性看待：它们并非“神谕”，其预测价值存在概率性，且受检测技术、阈值设定等因素影响。
给肝癌患者的切实建议是：
1. 重视检测：对于晚期、难治性或寻求更多治疗选择的肝癌患者，高质量的二代测序基因检测是值得考虑的工具。
2. 综合解读：切勿孤立看待TMB或MSI指标。务必由专业医生结合完整的临床病理报告进行整合分析。
3. 积极参与：了解这些指标的基本含义，有助于您更主动地参与治疗决策，与医生形成合力。
4. 保持希望：即使未检出TMB-H/MSI-H，也绝不意味着没有希望。肝癌的治疗手段日益丰富，靶向治疗、局部治疗、联合策略等同样可能带来生机。
精准医疗的时代，每一个生物标志物的发现和应用，都在为战胜肝癌增添一份筹码。正确理解和运用TMB-H与MSI-H，正是迈出的坚实一步。
