当一位卵巢癌患者被建议检测HRD状态时，她可能会疑惑：这个决定治疗方向的“阳性”或“阴性”结果，究竟是由什么决定的？难道只是实验室报告上的一个分数吗？当然不是。HRD，即同源重组修复缺陷，本质上是一种细胞功能状态的描述。而功能的丧失，追根溯源，往往是特定基因“失灵”的后果。因此，探究哪些基因突变会导致HRD阳性，就是打开精准治疗大门的第一把钥匙。
什么是HRD阳性？它与基因突变有何关联？
想象一下，细胞的DNA就像一条精密的双螺旋轨道，每天都会因为各种原因出现损伤和断裂。同源重组修复（HRR）就是细胞最擅长修复DNA双链断裂的一种高保真“维修系统”。一旦这个系统瘫痪，细胞就会启用一些容易出错的备用修复途径，结果就是在基因组上留下独特的“疤痕”，比如基因组的大片段缺失、端粒等位基因失衡等。通过检测这些“疤痕”来评分，高于阈值就被判定为HRD阳性。
那么，系统为什么会瘫痪？根本原因在于构成这个系统的“维修工”——HRR通路相关基因——发生了致病性突变。这些突变可能是与生俱来的（胚系突变），也可能是后天在肿瘤细胞中获得的（体系突变）。它们导致编码的蛋白质功能丧失，修复通路中断。所以，HRD阳性是表型，而特定的基因突变是基因型。理解哪些基因突变会导致HRD阳性，就是从现象深入到本质的过程。
BRCA1/2基因突变：导致HRD阳性的“主角”是谁？
谈到HRD，BRCA1和BRCA2基因是无法绕开的绝对主角。它们堪称HRR通路上的“指挥官”和“脚手架”，在识别损伤、招募修复蛋白的核心环节中不可或缺。当BRCA1或BRCA2基因发生功能缺失性突变时，同源重组修复这条主干道几乎被彻底阻断，细胞会表现出典型的、高水平的HRD阳性特征。
这在临床上意义非凡！大量研究证实，携带BRCA1/2胚系或体系突变的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌患者，其肿瘤组织基因组不稳定性高，HRD评分也高。这正是为什么这类患者对PARP抑制剂如此敏感——PARP抑制剂利用“合成致死”效应，精准打击已经失去HRR能力的肿瘤细胞。可以说，BRCA1/2突变是导致HRD阳性最经典、最明确的遗传学原因，也是目前临床决策中权重最高的生物标志物。
除了BRCA，还有哪些HRR通路基因突变会引发HRD阳性？
HRR是一个复杂的信号网络，绝非只有BRCA1/2两个节点。这个通路上的其他关键基因发生突变，同样可能让修复系统“停摆”，从而引发HRD阳性。这些基因构成了导致HRD阳性的“主力军团”。
PALB2： 它是BRCA2的“引路人”，负责将BRCA2精准定位到DNA损伤点。PALB2突变会直接影响BRCA2的功能，其致病效应与BRCA2突变高度相似。
RAD51C/RAD51D： 这两个基因编码的蛋白是DNA链交换反应的核心执行者。它们的失活突变在卵巢癌，特别是高级别浆液性癌中并不少见，能直接导致HRD。
ATM/CHEK2： 它们更像“损伤感应器”和“信号放大器”，在DNA损伤早期应答中起关键作用。它们的突变可能削弱但不一定完全废除HRR功能，导致的HRD程度可能不如BRCA突变那么彻底，但同样与PARP抑制剂的敏感性相关。
其他基因： 如BARD1、BRIP1等，也都是HRR通路的重要成员。
临床检测中，我们常使用包含十多个甚至数十个HRR相关基因的Panel进行测序。发现这些基因的致病性突变，尤其是双等位基因失活（两个拷贝都失效），就能从遗传学角度解释HRD阳性的成因，并为治疗提供依据。不过，这些基因突变导致的HRD状态在强度和临床获益上可能存在差异，这是当前研究的热点。
非HRR通路基因突变，是否也能间接导致HRD阳性？
肿瘤的生物学行为异常复杂。有些基因，虽然不属于经典的HRR通路成员，却能通过“旁敲侧击”的方式，间接诱导或加剧HRD阳性状态。这解释了部分“BRCA/HRR基因野生型但HRD评分高”的现象。
一个典型的例子是TP53。TP53是著名的“基因组守护者”，它突变后会导致细胞周期检查点失控和基因组不稳定性普遍增加。在这种混乱的背景下，HRR系统的负担加重，效率可能降低，从而协同贡献于HRD表型。在高级别浆液性卵巢癌中，TP53突变几乎普遍存在，它与HRD常常共存。
另一个有趣的例子是CDK12。CDK12突变在前列腺癌中具有一定特征性。它主要通过调控包括多个HRR基因在内的长转录本 mRNA 的加工来发挥作用。CDK12失活会导致HRR基因表达下调，进而引起功能性HRD和特定的基因组瘢痕模式。
这些发现提醒我们，评估HRD不能只看HRR通路基因。肿瘤细胞的基因突变背景是一个整体，不同通路的异常可以汇聚成相同的功能缺陷表型。全面分析肿瘤的基因突变图谱，才能更完整地回答哪些基因突变会导致HRD阳性这一复合性问题。
总结与临床建议：如何系统检测导致HRD阳性的基因突变？
回到临床实践，面对一位可能需要PARP抑制剂治疗的患者，我们应该如何系统性地探寻HRD阳性的基因根源呢？目前主流的策略是“双轨并行”。
一方面，直接进行HRD状态的功能性检测，即通过计算基因组瘢痕评分（如GIS, LST, TAI等）来判定HRD阳性。这种方法能综合反映肿瘤细胞实际的修复功能缺陷，不受特定基因的限制，捕获所有原因导致的HRD。
另一方面，必须进行深入的基因突变分析。这包括：
1. 重点检测BRCA1/2： 无论是胚系还是体系突变，都是最高级别的预测标志物。
2. 扩展HRR基因Panel检测： 系统筛查PALB2、RAD51C/D、ATM等基因的致病突变，为HRD阳性提供更全面的遗传学解释。
3. 结合其他相关基因信息： 在解读报告时，将TP53、CDK12等基因的突变状态纳入考量，有助于理解HRD表型的完整背景。
将基因组瘢痕评分与特定基因突变结果相结合，能够实现优势互补。基因突变解释了“为什么”，功能评分确认了“是什么”。这种整合分析模式，能最大程度地精准筛选出从PARP抑制剂治疗中获益的患者群体。
展望未来，随着对DNA损伤修复网络理解的加深，我们可能会发现更多与HRD相关的基因和机制。对哪些基因突变会导致HRD阳性这一问题的答案也将不断丰富。未来的肿瘤精准医疗，不仅在于使用PARP抑制剂，更可能根据不同的基因突变组合，设计出更复杂的联合疗法或新型靶向药物，真正实现从“同病异治”到“异病同治”的跨越，为更多患者带来长期生存的希望。
