卵巢癌中发现“微卫星不稳定（MSI）”罕见吗？一个检验科主任的深度解析
在复旦大学附属华山医院检验科，我们每年处理数以千计的肿瘤基因检测样本。一个现象非常突出：对于结直肠癌，微卫星不稳定（MSI）检测几乎是常规项目，阳性率可达15%左右；但当我们把目光转向卵巢癌，情况就大不相同了。最近一份卵巢癌患者的分子病理报告引起了我们的注意——检测结果明确显示为MSI-H（高频微卫星不稳定）。这不禁让我们思考：卵巢癌中发现“微卫星不稳定（MSI）”罕见吗？这个看似“跑错片场”的指标，对患者意味着什么？
一份不寻常的报告：卵巢癌检出MSI-H
患者李女士，52岁，因盆腔包块就诊，术后病理确诊为卵巢子宫内膜样腺癌。按照诊疗规范，我们对其肿瘤组织进行了包括MSI状态在内的二代测序检测。报告出炉，结果有些“意外”：MSI检测结果为高度不稳定（MSI-H），同时伴随错配修复蛋白MLH1和PMS2的表达缺失。这个结果在结直肠癌中不算稀奇，但在卵巢癌的检测队列里，它立刻显得格外醒目。临床医生拿着报告来沟通：这个结果可靠吗？它常见吗？后续治疗该怎么定？这个案例像一把钥匙，打开了我们对卵巢癌中这一特殊分子事件的深入探究。
数据揭示真相：卵巢癌MSI发生率确实很低
那么，卵巢癌中发现“微卫星不稳定（MSI）”罕见吗？答案是肯定的。大规模临床研究数据给出了清晰的轮廓。与结直肠癌（散发性约15%，林奇综合征相关近100%）和子宫内膜癌（约20-30%）相比，卵巢癌中MSI-H的比例要低得多，总体发生率仅在1%-3%之间，很少超过5%。这个数字意味着，每100位卵巢癌患者中，可能只有1到3位是MSI-H状态。
这种罕见性并非均匀分布。卵巢癌不是一个单一的疾病，它包含多种病理亚型。MSI-H更多见于卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌这两种非高级别浆液性癌中，在这两类患者中，发生率可能提升至5%-10%左右。而对于最常见的卵巢高级别浆液性癌，MSI-H更是凤毛麟角，通常低于1%。所以，当我们在卵巢癌中检测到MSI时，首先应该意识到，我们面对的是一个相对少见的分子事件。
为何如此罕见？分子通路的根本差异
为什么MSI在卵巢癌中如此“低调”？这得从肿瘤发生的根源——驱动基因突变通路上找原因。
在结直肠癌和子宫内膜癌中，错配修复功能缺陷（dMMR）导致的MSI是一条经典的致癌通路，与林奇综合征密切相关。然而，卵巢癌，尤其是占主导地位的高级浆液性癌，有其独特的“致癌偏好”。它的发生主要与同源重组修复（HRR）通路缺陷相关，最著名的就是BRCA1/2基因突变。这条通路关乎DNA双链断裂的修复，与MSI所属的错配修复（处理DNA单碱基错配和小片段插入/缺失）是完全不同的两条路。
你可以把细胞DNA修复系统想象成一个专业的维修队。卵巢癌的“故障”常常出现在负责“焊接断裂钢筋”（同源重组）的班组；而MSI相关的“故障”则出现在“校对砖块排列”（错配修复）的班组。在卵巢癌这个“工地”上，前者发生故障的概率远高于后者。这就是从分子机制上理解，卵巢癌中发现“微卫星不稳定（MSI）”罕见吗——本质上是因为其主要驱动机制并非这一条路。
罕见，但价值非凡：MSI检测的临床双重启示
尽管罕见，但正因如此，一旦检出，其临床价值就变得极其重大，堪称“物以稀为贵”。这主要体现在两个方面：
第一是预后与诊断的关联提示。MSI-H的卵巢癌往往具有特定的临床病理特征，比如患者可能相对年轻，肿瘤类型更可能是子宫内膜样癌或透明细胞癌，并且有更高的可能性与遗传性林奇综合征相关。检出MSI-H，是提示临床医生需要警惕林奇综合征的重要信号，关乎患者及其家族的癌症风险管理。
第二，也是当前最核心的价值，在于治疗决策的“革命性”指导。MSI-H状态是目前预测免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）疗效最有力的生物标志物之一。对于经过多线治疗、选择匮乏的晚期卵巢癌患者，如果检测出MSI-H，就意味着他们很可能从免疫治疗中显著获益，甚至获得长期生存的机会。将这部分仅占1%-3%的“幸运”患者从人群中精准识别出来，给予他们最可能有效的治疗，这正是精准医疗的精髓所在。忽略这项检测，就可能与这宝贵的治疗机会失之交臂。
精准检测策略：如何不漏检这关键的少数？
面对这种“罕见但关键”的生物标志物，我们应该采取怎样的检测策略？漫无目的地全面筛查效率低下，但完全忽视则可能造成不可挽回的遗漏。
基于现有证据，建议采取分层、精准的检测路径。对于所有新确诊的卵巢癌患者，尤其是病理类型为子宫内膜样癌、透明细胞癌的患者，应将MSI/MMR检测纳入考量的范围。对于有个人或家族肿瘤史（特别是结直肠癌、子宫内膜癌）、符合林奇综合征筛查标准的患者，检测则更为必要。检测方法上，免疫组化（IHC）检测MMR蛋白缺失是常用、经济的一线方法，而基于PCR或二代测序（NGS）的MSI检测则更为直接和准确，NGS panel还能同步检测BRCA等其他重要基因，实现一份样本、多重信息。
在临床实践中，我们遇到过检测出MSI-H的卵巢癌患者，在传统化疗耐药后，使用PD-1抑制剂获得了令人惊喜的肿瘤退缩。这样的案例虽然不多，但每一个都深刻地改变了患者的生存轨迹。它强有力地证明，检测的价值不能用发生率的高低简单衡量。
总结与呼吁：重视罕见，方能实现真正的精准
回到最初的问题：卵巢癌中发现“微卫星不稳定（MSI）”罕见吗？毫无疑问，它是罕见的。但正是这种罕见性，反向凸显了主动进行检测的必要性。在肿瘤治疗进入精准时代的今天，我们的目标不再是“一刀切”地治疗一种疾病，而是细致入微地解析每一个肿瘤的独特分子图谱，为每一位患者找到最适合他的那把“钥匙”。
因此，我们呼吁临床医生与病理、检验同仁提高对这一指标的认识。不要因为其总体发生率低而忽视它。建议对具有高危临床病理特征的卵巢癌患者，常规开展MSI/MMR检测。同时，也呼吁患者和家属了解这一信息，在诊疗过程中可以与医生积极沟通检测的必要性。抓住这1%-3%的可能性，就可能为患者打开一扇通往更有效治疗的大门。在对抗卵巢癌的征程中，不放过任何一个可能带来生存转机的分子线索，是我们践行精准医疗、改善患者预后的庄严承诺。
