一、导语：当dMMR与MSS结果打架，该信谁？
“医生，我的免疫组化报告写着dMMR，可基因检测又说MSS，这不是自相矛盾吗？”临床上，约5%-10%的结直肠癌患者会遇到这种检测结果不一致的情况。如果免疫组化dMMR，但基因检测MSI稳定（MSS），以哪个为准？这直接关系到能否使用PD-1抑制剂等关键治疗决策。
二、dMMR和MSI：一对”表里不一”的黄金搭档
免疫组化检测dMMR，是通过抗体染色查看4种错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）是否缺失。就像检查工厂的工人是否在岗——蛋白阴性提示修复功能瘫痪。
而MSI基因检测则是直接观察DNA的”微卫星”序列是否出现长度变异。好比检查生产线成品质量——如果错误频出（MSI-H），说明修复系统确实罢工了。
正常情况下，dMMR必然导致MSI-H，但现实总有例外。
三、为何会出现dMMR(+)却MSS的矛盾结果？
技术层面：
- 免疫组化判读存在主观性，特别是弱阳性或异质性表达时
- 抗体特异性问题可能导致假阴性/假阳性
- 肿瘤取样偏差：穿刺活检可能漏检MSI-H区域
生物学层面更值得关注：
- MLH1启动子甲基化：占矛盾病例的70%以上。甲基化让MLH1蛋白”消失”，但残余修复功能可能勉强维持微卫星稳定
- 非经典突变：某些错配修复基因突变不影响微卫星区域
- 表观遗传调控：组蛋白修饰等可能干扰蛋白表达与功能的关联
四、听谁的？指南一锤定音：MSI检测是金标准
国际权威指南（NCCN、ESMO）早有定论：当两种检测冲突时，以MSI基因检测结果为准。原因很硬核：
1. 功能决定论：MSI直接反映DNA修复功能状态，而免疫组化只是蛋白表达的快照
2. 治疗预测价值：PD-1抑制剂疗效与MSI状态的相关性更明确
3. 技术稳定性：PCR或NGS检测MSI的重复性优于免疫组化
不过，这并不意味着可以忽略dMMR结果——它像是一个警示灯，提醒需要深挖原因。
五、破解特殊案例：当心MLH1甲基化这个”伪装者”
遇到dMMR(+)/MSS病例，首先要排查MLH1启动子甲基化。这种表观遗传改变会导致：
- 免疫组化：MLH1/PMS2蛋白缺失（假性dMMR）
- 基因检测：可能显示MSS或临界值（MSI-L）
- 临床意义：这类肿瘤对免疫治疗反应较差，但可能对5-FU化疗敏感
确诊需加做甲基化特异性PCR或甲基化测序。曾有位58岁肠癌患者，初诊dMMR(+)准备用免疫治疗，但MSI检测显示MSS。后经甲基化检测确诊MLH1甲基化，及时调整方案避免了无效治疗。
六、临床应对策略四步走
1. 复核原始数据：病理科重读切片，实验室复查MSI检测电泳图或NGS原始数据
2. 多学科会诊：召集病理、分子诊断、肿瘤内科共同讨论
3. 补充检测：
– MLH1甲基化检测
– 二代测序（NGS）扩大基因覆盖范围
4. 患者沟通：解释”矛盾结果不等于检测错误”，制定个体化方案
七、对患者意味着什么？MSS结果关上了哪扇门？
虽然结果令人困惑，但明确MSS有其积极意义：
- 治疗选择：PD-1抑制剂单药响应率可能不足5%，需结合其他靶点或化疗
- 预后判断：MSS型肠癌肝转移患者更需积极考虑局部治疗
- 家族风险：如果排除遗传性突变（Lynch综合征），亲属筛查压力减轻
关键要明白：精准医疗不是非黑即白，矛盾结果恰恰提示需要更精细的分型。
八、总结：在矛盾中寻找精准
当面对免疫组化dMMR但基因检测MSI稳定（MSS）时，记住三个要点：
1. 认准MSI基因检测结果指导治疗决策
2. 深挖矛盾根源，MLH1甲基化检测不可或缺
3. 整合多组学数据，避免”盲人摸象”
随着液体活检和单细胞测序普及，未来或许能更早识别这些特殊亚型。建议患者选择具备CAP/CLIA认证的实验室，让每一次检测都物有所值。
