在结直肠癌的精准诊疗领域，微卫星不稳定性（MSI）检测已成为常规动作。数据显示，约15%的结直肠癌患者属于MSI-H（微卫星高度不稳定），这部分患者对免疫检查点抑制剂治疗响应率可高达40-60%。传统观念认为，MSI状态由错配修复（MMR）蛋白功能缺失导致，是肿瘤发生早期即确定的、相对稳定的分子特征。但临床真的这么简单吗？一个反复被提出的疑问是：MSI状态在治疗过程中会发生改变吗？ 这个问题的答案，可能直接关系到治疗策略的成败。
治疗前后MSI状态可能改变吗？一个真实病例的启示
让我们先看一个在临床中并不算极端罕见的场景。一位55岁的晚期结肠癌患者，初诊时对原发灶标本进行检测，结果为pMMR（错配修复功能完整）/MSS（微卫星稳定）。依据指南，他接受了标准的化疗联合靶向治疗方案。初期效果尚可，但一年后出现肝转移灶进展。面对治疗选择困境，医生对新增的肝转移灶进行了穿刺活检，并再次进行了MSI检测。令人意外的是，这次的检测报告赫然写着：dMMR（错配修复功能缺陷）/MSI-H。
这个案例像一块投入平静湖面的石子，激起了层层涟漪。患者和家属的第一反应往往是困惑和质疑：是不是第一次检测做错了？实际上，在排除了检测方法（如PCR法、NGS panel检测）、判读标准以及样本质量（如组织固定不佳）等技术性因素后，我们必须严肃地承认一种生物学上的可能性：肿瘤的MSI状态，并非一成不变。MSI状态在治疗过程中会发生改变吗？ 这个病例给出了一个肯定的、需要被深入解读的临床信号。
是什么原因导致了MSI状态的动态变化？
当确认检测无误后，驱动这种“变身”的背后机制，才是我们关注的焦点。这并非魔术，而是肿瘤进化与治疗压力共同作用下的复杂生物学过程。
最核心的原因是肿瘤异质性。肿瘤不是由完全相同的细胞组成的“克隆军团”，而更像一个“细胞社会”，内部存在不同亚克隆。原发灶可能以MSS细胞为主，但某个转移灶或原发灶的某个区域，可能潜伏着一个具有dMMR/MSI-H特征的亚克隆。初始活检恰好取到了MSS部分，而治疗（尤其是化疗）可能选择性杀灭了敏感的MSS细胞，使得原本占比不高的MSI-H亚克隆获得生长优势，在后续进展的病灶中“脱颖而出”，成为主导群体。这就好比除草剂杀死了大部分杂草，却让一种原本少见的、具有抗药性的杂草蔓延开来。
其次，治疗本身的选择压力可能扮演“推手”角色。尽管直接证据仍在积累，但一些研究提示，某些化疗药物或靶向药物可能通过诱导DNA损伤、影响表观遗传调控等方式，间接干扰MMR蛋白的功能或表达，甚至可能筛选出那些在治疗过程中新发生MMR基因二次突变的细胞。此外，也不能完全排除极少数情况下，肿瘤在演进中“新发”获得导致MMR功能丧失的突变。
因此，当我们探讨“MSI状态在治疗过程中会发生改变吗”时，答案的背后是肿瘤动态演进的本质。这种改变，更多是不同亚克隆群体比例在时空维度上的此消彼长，而非单个肿瘤细胞的“原地变身”。
MSI状态改变后，治疗方案需要调整吗？
这无疑是问题的核心，也是所有分析的最终落脚点。MSI状态的改变，绝不是实验室报告上一个孤立的学术发现，它直接冲击着临床治疗决策的基石。
最直接、最重要的影响在于治疗策略的再评估。如上文病例，当患者从初治的MSS状态转变为进展后的MSI-H状态，整个治疗逻辑就发生了根本性转变。基于大量高级别临床证据，PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂，应立刻从“不适用选项”跃升为“优先推荐选项”。这种转变可能为后线治疗无望的患者打开一扇全新的大门，带来长期生存的可能。反之，若从MSI-H转为MSS（更为罕见），则可能需要重新评估继续使用免疫治疗的获益风险。
同时，这也会引发预后意义的再解读。众所周知，MSI-H的II期结直肠癌患者预后较好，且可能从氟尿嘧啶单药辅助化疗中获益有限甚至受损。若状态发生改变，其预后判断也需要动态调整。这强烈提示我们，对于晚期患者，尤其是在疾病发生进展、准备更换治疗线数时，进行再次活检和分子检测（必须包含MSI/MMR状态）具有至关重要的价值。固守初始的分子分型，可能会错失宝贵的治疗机会。
面对MSI状态，临床医生与患者应持何种动态视角？
综合来看，MSI状态在治疗过程中会发生改变吗？ 现有的临床观察和生物学认知告诉我们：是的，虽然这不是一个高频事件，但其确实可能发生，并且具有不可忽视的临床意义。我们必须摒弃“一次检测，终身有效”的静态思维，转而建立一种动态、进化的肿瘤观。
对于临床实践，这要求我们在关键决策点——特别是当标准治疗失败、疾病出现进展时——积极考虑对可及的进展病灶进行再活检。获取新的肿瘤组织，不仅是为了病理确认，更是为了绘制最新的“分子地图”。这张地图里，MSI状态是必须更新的核心坐标之一。
对于患者和家属，理解这种可能性同样重要。当医生建议再次穿刺时，这并非无谓的重复检查，而是精准寻找下一步治疗靶点的必要努力。在专业医生指导下，理解肿瘤的异质性和进化潜能，能帮助建立更理性的治疗预期。
展望未来，随着液体活检技术的不断成熟，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）无创、动态地监测包括MSI状态在内的分子谱演变，正从蓝图走向临床。这或许能在未来部分替代有创组织活检，让我们能更频繁、更便捷地“倾听”肿瘤的进化声音，真正实现贯穿治疗全程的精准动态管理。到那时，我们对“MSI状态在治疗过程中会发生改变吗”这个问题的把握，将更加及时和精准。
