一个真实的临床困境：当PD-L1与TMB结果“打架”
李先生的肺癌基因检测报告出来了，结果让他和主治医生都陷入了短暂的沉思。报告显示：PD-L1表达阴性（TPS<1%），但肿瘤突变负荷（TMB）却高达18个突变/Mb，属于高TMB（TMB-H）。靶向治疗没有匹配的驱动基因突变。摆在面前最现实的问题是：PD-L1检测阴性，但TMB高，还能不能尝试免疫药？ 这个看似矛盾的组合，在临床中并不少见，它恰恰反映了肿瘤免疫微环境的复杂性。PD-L1阴性似乎关上了一扇门，但高TMB是否又打开了一扇窗？要理解这个问题，我们必须先拆解这两个指标到底在说什么。
PD-L1与TMB：作用机制与临床意义的根本不同
很多人把PD-L1和TMB都简单理解为“预测免疫治疗好不好的指标”，这其实是个误区。它们俩的“工作性质”完全不同。
你可以把PD-L1想象成肿瘤细胞举起的“免战牌”或“白旗”。它是个蛋白，当肿瘤细胞表面表达很多PD-L1时，它会与免疫T细胞上的PD-1结合，传递一个“别打我，是自己人”的虚假信号，从而抑制T细胞的攻击。PD-L1检测阳性（比如TPS≥1%或≥50%），意味着这个“刹车”信号很强，那么使用PD-1/PD-L1抑制剂（免疫药）去阻断这个通路，松开刹车，效果就可能比较明显。所以，PD-L1反映的是肿瘤微环境里当下、既存的免疫抑制状态。
TMB（肿瘤突变负荷）则完全是另一套逻辑。它不检测蛋白，而是计算肿瘤细胞里基因突变的总数量。你可以把它想象成肿瘤的“错误代码”数量。为什么突变多是好事？因为基因突变越多，产生“新抗原”的可能性就越大。这些“新抗原”是正常细胞没有的，它们就像插在肿瘤细胞上的“小红旗”，更容易被我们自身的免疫系统识别为“异类”，从而调动T细胞大军前来攻击。高TMB，意味着肿瘤拥有一个更丰富的“新抗原弹药库”，为免疫系统提供了更多可以识别的靶点。因此，TMB预测的是免疫治疗起效的根本潜力和可能性，它关乎免疫反应的“启动”基础。
看明白了吗？PD-L1是看“刹车踩得紧不紧”，TMB是看“发动机有没有燃料”。一个肿瘤可能刹车踩得不紧（PD-L1阴性），但油箱里燃料充足（TMB高），这时猛踩油门（用免疫药），车子照样可能冲出去。这就是为什么两者不能互相替代，需要综合看待。
关键证据：高TMB作为独立预测因子的有力支撑
理论说得通，那实际数据呢？PD-L1检测阴性，但TMB高，还能不能尝试免疫药？ 答案的底气来自几项重量级的临床研究。
最具里程碑意义的是CheckMate 227研究。这项III期临床试验专门探索了TMB在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的预测价值。结果发现，无论患者的PD-L1表达是阳性还是阴性，只要TMB高（≥10个突变/Mb），接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免疫方案）治疗的患者，其无进展生存期（PFS）显著优于化疗组。特别是在PD-L1<1%的亚组中，双免疫治疗同样显示了优势。这项研究直接确立了TMB作为非小细胞肺癌免疫治疗独立预测生物标志物的地位。
另一个重要证据来自KEYNOTE-158研究，这项多队列研究涵盖了多种实体瘤。分析显示，在TMB-H（≥10个突变/Mb）的患者中，帕博利珠单抗（K药）单药治疗取得了显著的客观缓解率，且这种疗效与PD-L1表达状态无关。基于此，美国FDA加速批准了帕博利珠单抗用于治疗TMB-H（≥10个突变/Mb）的不可切除或转移性实体瘤成年和儿童患者。这从监管层面认可了TMB-H的泛癌种预测价值。
当然，TMB并非完美“预言家”。它的检测标准化、阈值划定（不同检测平台、癌种阈值可能不同）、成本以及“并非所有高TMB患者都有效”的现实，都是临床应用的挑战。有些高TMB肿瘤可能通过其他机制逃避免疫攻击。但不可否认，对于PD-L1检测阴性，但TMB高的患者群体，这些高质量证据强烈支持免疫治疗是一个极具价值的选项，尤其是当缺乏靶向治疗机会时。
综合决策：为个体患者寻找最优路径
面对一份“PD-L1阴性、TMB高”的报告，临床决策绝非简单的“用”或“不用”。它开启的是一套个体化的综合评估流程。
首先，必须将生物标志物放回患者的整体画像中。除了PD-L1和TMB，有没有其他驱动基因突变（如EGFR、ALK）？这永远是优先排查项，因为靶向治疗的优先级通常更高。患者的体能状态（PS评分）如何？病理类型是腺癌还是鳞癌？这些基本信息决定了治疗的耐受性和策略选择。
其次，思考治疗策略的优化。对于这类患者，免疫单药治疗的疗效数据可能弱于联合方案。临床实践中，医生更倾向于考虑“免疫联合化疗”这一强强组合。化疗药物可以进一步破坏肿瘤细胞，释放更多抗原（类似于增加“燃料”），同时可能调节免疫微环境，与免疫治疗产生协同作用，从而克服PD-L1阴性的潜在不利影响。在某些情况下，免疫联合抗血管生成药物也是值得考虑的方案。
最终的决策，一定是医生基于现有最佳证据、患者具体病情和个人意愿，经过充分沟通后共同做出的。医生会解释：“虽然PD-L1是阴性，但您的高TMB意味着肿瘤内部‘可被免疫识别’的特征很突出，尝试免疫治疗，特别是联合治疗，有不错的成功机会。我们可以把它作为一个重要的主力方案来考虑。”
呼吁：拥抱精准医疗的复杂性与未来
回到李先生的故事。经过与医生的深入讨论，他最终选择了“免疫联合化疗”的方案。治疗三个周期后复查，肿瘤出现了明显的缩小。这个案例生动地说明，在肺癌精准免疫治疗时代，我们不能依赖任何一个单一的生物标志物做出武断判决。
PD-L1检测阴性，但TMB高，还能不能尝试免疫药？ 这个问题本身，就是精准医疗不断深化的体现。它要求我们超越非黑即白的简单思维，去理解肿瘤与免疫系统之间动态、多维的博弈。
未来，趋势必然是生物标志物的“组合拳”：将PD-L1、TMB、MSI（微卫星不稳定性）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及各种免疫相关基因表达谱整合起来，构建更精准的预测模型。我们呼吁患者和家属，当拿到一份复杂的基因检测报告时，不必为某一个阴性指标过度焦虑。积极与您的主治医生探讨所有标志物的综合意义，主动了解最新的临床证据，共同参与治疗决策。
肺癌的治疗是一场持久的战役，而精准的“侦察情报”（生物标志物检测）是制定制胜战略的第一步。请相信，随着科学对肿瘤认知的不断深入，每一个像“PD-L1阴性TMB高”这样的细节，都将被转化为更个体化、更有效的治疗机会。
