PD-L1阴性但TMB高的患者能用免疫药吗？—— 一位肿瘤外科医生的深度解析
诊室里，老李和他的家人眉头紧锁。他刚被确诊为晚期非小细胞肺癌，基因检测报告就摆在桌上。PD-L1表达是阴性（TPS<1%），这让他们心里一沉——是不是意味着用不了现在很火的免疫药了？但报告另一行字又让他们燃起一丝希望：肿瘤突变负荷（TMB）高达18个突变/Mb，属于高TMB（TMB-H）。老李的儿子急切地问：“医生，我爸这种情况，PD-L1阴性但TMB高的患者能用免疫药吗？” 这个问题，几乎每周都会在我的门诊被问起。今天，我们就来彻底讲清楚。
案例呈现：一份“矛盾”的基因报告带来的治疗抉择
老李的案例非常典型。他是一位65岁的男性，有长期吸烟史，因咳嗽、胸痛查出右肺占位，病理确诊为肺鳞癌，没有手术机会。我们为他做了全面的二代基因测序（NGS），寻找治疗机会。结果出来了：没有EGFR、ALK这些经典的驱动基因突变，靶向药的路暂时走不通。免疫治疗呢？PD-L1（22C3抗体检测）表达是阴性，这通常会让一些医生和患者感到犹豫。但报告里另一个指标非常醒目：TMB高达18 mut/Mb（通常≥10 mut/Mb即被认为是TMB-H）。
老李一家陷入了困惑。网上查的资料，有的说PD-L1阴性效果不好，有的又说TMB高是好事。他们最核心的疑问就是：PD-L1阴性但TMB高的患者能用免疫药吗？如果用了，效果会怎样？这个“矛盾”的报告，恰恰是现代肿瘤精准治疗复杂性和希望并存的一个缩影。它不是矛盾，而是给了我们两个不同维度的信息。
抽丝剥茧：PD-L1阴性与TMB高，到底在说什么？
要回答老李的问题，得先弄明白这两个指标到底代表了什么。它们可不是一回事，甚至可以说，是从两个完全不同的角度在打量肿瘤。
PD-L1阴性，是不是免疫治疗的“红灯”？
想象一下，肿瘤细胞很狡猾，它表面有个叫PD-L1的“伪装蛋白”。当免疫细胞（T细胞）过来攻击时，这个PD-L1会去结合T细胞上的PD-1，发出一个“别打我，是自己人”的假信号。免疫检查点抑制剂（比如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗这些药），就是专门阻断这个握手过程的“拆弹专家”。所以，PD-L1表达水平高，通常意味着肿瘤更依赖这条通路逃逸，用上药后“拆弹”效果可能更明显。但阴性呢？阴性只说明这个肿瘤可能不那么依赖PD-1/PD-L1这条路来躲避免疫系统，它可能用了别的花招。但这绝不等于免疫治疗完全无效！临床上有不少PD-L1阴性的患者同样从免疫治疗中获益，只是平均来看，有效率可能比阳性患者低一些。所以，PD-L1阴性充其量是个“黄灯”，提醒我们要更谨慎地评估，而不是一盏绝对的“红灯”。
TMB高，为什么是免疫治疗的“希望信号”？
TMB，肿瘤突变负荷，这个概念更直接。它测量的是肿瘤细胞里基因突变的多少。你可以把它想象成肿瘤的“错误清单”。突变越多，产生的“错误蛋白质”（新抗原）就越多。这些新抗原对免疫系统来说，就像是陌生的旗帜，更容易被识别为“异己”，从而发动攻击。一个TMB高的肿瘤，本质上就是一个“热肿瘤”，里面可能已经聚集了不少被激活但被抑制着的免疫细胞，就等着免疫药物来“松刹车”呢！所以，TMB高被广泛认为是预测免疫治疗疗效的独立、正向的生物标志物。
那么，最关键的问题来了：当PD-L1这个“经典指标”亮黄灯，而TMB这个“新兴指标”亮绿灯时，我们该听谁的？大量的临床研究给出了方向。例如，在著名的KEYNOTE-158等一系列研究中，无论肿瘤类型（包括肺癌），TMB高的患者群体接受帕博利珠单抗治疗，其客观缓解率和无进展生存期都显著优于TMB低的患者。而且这种获益，在很大程度上是独立于PD-L1表达的。也就是说，即便PD-L1是阴性，只要TMB足够高，免疫治疗仍然可能是一个高效的选择。对于PD-L1阴性但TMB高的患者，TMB指标提供了至关重要的补充信息，弥补了单看PD-L1的不足。
启示与建议：如何为患者点亮个体化治疗的明灯？
回到老李的案例。结合他的情况（肺鳞癌、无驱动基因突变、PD-L1阴性但TMB-H、体能状态尚可），我们肿瘤中心的多学科团队（MDT）进行了讨论。共识是：免疫治疗联合化疗，对他而言是一个强有力的选项。理由正是基于上述分析：TMB-H提示了良好的免疫治疗潜在获益概率，足以让我们在PD-L1阴性的情况下，依然有信心选择免疫治疗作为核心策略。后来，老李开始了“白蛋白紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗”的治疗。两个周期后的复查，肺部原发灶和转移淋巴结都有了明显的缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。这个结果，让老李和家人重拾了信心。
这个案例给我们什么启示呢？
第一，肺癌的治疗决策早已进入“组合生物标志物”时代。不能再只看PD-L1一个指标了。TMB、MSI（微卫星不稳定性）、甚至肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等，都是重要的拼图。一份全面的基因检测报告是制定精准方案的基石。
第二，解读报告必须结合临床实际。TMB的判定有阈值（比如10 mut/Mb或16 mut/Mb），不同检测平台、算法也会有差异。医生需要结合具体的检测方法、数值、患者的病理类型和整体身体状况来综合判断。比如，对于驱动基因阳性的肺癌，即使TMB高，通常也优先靶向治疗。
第三，积极沟通，拥抱个体化方案。作为患者或家属，当拿到一份像老李这样“看似矛盾”的报告时，不要轻易灰心。应该拿着报告，和您的主治医生深入探讨：“医生，像我这种PD-L1阴性但TMB高的患者能用免疫药吗？根据最新的研究和指南，我的情况有哪些选择？各自的依据和可能的利弊是什么？”
总而言之，科学在进步，我们对肿瘤的认识也在不断刷新。PD-L1阴性不再是免疫治疗的绝对禁区，TMB-H则是一把打开另一扇希望之门的钥匙。当这两个指标放在一起，它不是在制造困惑，而是在描绘一幅更精细的肿瘤免疫图谱，指引我们找到更精准的治疗路径。请记住，每一次规范的基因检测，每一次深入的多学科讨论，都是在为生命争取更多的可能。主动了解，积极沟通，与您的医生并肩作战，共同制定最适合您的个体化战役方案。
