导语：当两个指标“唱反调”，治疗路该怎么走？

在肺癌门诊，大约有15%-20%的非小细胞肺癌患者会面临一个有趣的检测结果：免疫组化显示PD-L1表达阴性（<1%），但二代测序（NGS）报告却提示肿瘤突变负荷（TMB）很高。这两份看似矛盾的报告摆在面前，患者和家属最直接的问题就是：PD-L1阴性，但TMB高，还能用免疫治疗吗？ 别急，这并非真正的矛盾，而是现代肿瘤精准治疗给我们出的一个“多选题”。理解这两个指标背后的故事，答案就会清晰起来。

PD-L1与TMB：一个看“路障”，一个看“敌情”

要解开疑惑，得先明白PD-L1和TMB到底在说什么。它们像两位侦察兵，从完全不同的角度评估肿瘤的“免疫微环境”。

PD-L1蛋白，可以理解为肿瘤细胞举起的“免战牌”。正常来说，免疫细胞（T细胞）能识别并攻击肿瘤细胞。但狡猾的肿瘤细胞表面会表达大量PD-L1蛋白，这个蛋白一旦和T细胞上的PD-1受体结合，就像按下了T细胞的“关机键”，让免疫攻击失效。PD-L1检测阳性，意味着肿瘤大量使用了这个“免战牌”策略，那么使用PD-1/PD-L1抑制剂（免疫治疗药物）去阻断这个结合，效果往往不错。反之，PD-L1阴性，可能意味着肿瘤没怎么用这个通路逃逸，单靠阻断它，效果预期会打折扣。

肿瘤突变负荷（TMB），衡量的则是肿瘤细胞内部的“混乱程度”。你可以想象，肿瘤细胞在疯狂增殖中会积累大量基因突变。突变越多，产生“新抗原”（即正常细胞没有的、异常的蛋白质片段）的可能性就越大。这些“新抗原”对免疫系统来说，就像是陌生而显眼的“旗帜”，更容易被T细胞识别为敌人并发动攻击。所以，TMB高的肿瘤，本质上是一个“免疫原性”更强的肿瘤，它内部已经充满了可能引发免疫反应的“火药”，只差一个点燃它的契机——免疫治疗药物，就可能是那根火柴。

这下明白了吧？PD-L1看的是肿瘤现有的“防御工事”（免疫抑制通路），而TMB看的是肿瘤内在的“被识别潜力”（新抗原数量）。一个阴性，一个高，完全可能同时存在。这恰恰说明，肿瘤逃避免疫追杀的手段是多样的，我们不能只盯着一扇门。

关键证据：TMB高，打开了另一扇免疫治疗的大门

理论说得通，实践有没有证据？当然有，而且证据的份量越来越重。

最具里程碑意义的研究之一，是名为KEYNOTE-158的临床试验。这项研究专门探索了帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂）在多种晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌）中的疗效，并且特别关注了TMB高的患者群体。结果令人振奋：无论患者的PD-L1表达是阳性还是阴性，只要TMB高（研究设定为≥10 mut/Mb），他们接受免疫治疗的有效率和生存获益都显著优于TMB低的患者。在TMB高的患者中，客观缓解率（肿瘤显著缩小的比例）达到了近30%，这为PD-L1阴性的患者提供了强有力的希望。

基于这些扎实的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了帕博利珠单抗用于治疗成人和儿童不可切除或转移性的、TMB-H（≥10 mut/Mb）的实体瘤患者。这标志着TMB正式成为一个“泛癌种”的免疫治疗生物标志物，其地位得到了官方认可。

回到我们最初的问题：PD-L1阴性，但TMB高，还能用免疫治疗吗？ 循证医学给出的回答是肯定的。对于这部分患者，免疫治疗不仅是一个可以考虑的选择，更可能是一个充满潜力的有效选择。TMB-H这个指标，就像一份独立的“推荐信”，告诉医生和患者：这个肿瘤虽然PD-L1阴性，但它内在特性决定了它很可能对免疫治疗有反应。

临床决策：不只看数字，更要看全局

看到TMB高就一定能用、用了就一定有效吗？在真实的临床世界里，决策远比“是或否”复杂。医生在制定方案时，会像一位老练的将军，综合审视整个“战局”。

第一，要看清“TMB高”的具体标准。不同基因检测公司、不同的测序平台，计算TMB的方法和阈值可能不同。有的平台用10 mut/Mb作为分界线，有的可能用16甚至20。报告上那个数字背后，一定要结合检测报告提供的参考范围和临床验证数据来解读。直接拿A公司的“高”去套B公司的“标准”，可能会产生偏差。

第二，必须把患者放在中心，进行全景式评估。肿瘤的具体类型和亚型（比如是肺腺癌还是鳞癌）、患者的体能状况（PS评分）、既往接受过哪些治疗、肝肾功能如何，这些因素共同决定了治疗的耐受性和可行性。此外，基因报告上的其他信息也至关重要：如果同时存在EGFR、ALK这类明确的驱动基因突变，那么靶向治疗通常是更优先、更精准的选择。免疫治疗在这些患者中效果不佳，甚至可能增加副作用风险。

第三，联合治疗是提升胜算的重要策略。对于PD-L1阴性但TMB高的患者，单用免疫治疗（免疫单药）的有效率可能仍有提升空间。此时，临床上常会考虑“免疫联合化疗”的方案。化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，能促进肿瘤抗原释放，进一步改变免疫微环境，与免疫治疗产生“1+1>2”的协同作用。大量临床实践证实，这种联合策略能为更多患者带来生存获益。