PD-L1阴性的病人，有没有办法提高免疫治疗的效果？
老李拿着病理报告，眉头紧锁。报告上“PD-L1表达阴性（TPS<1%）”这几个字，像一盆冷水。主治医生之前提过，免疫治疗可能效果不好。难道这条路，还没开始就走不通了？在诊室里，类似老李这样的困惑非常普遍。PD-L1阴性的病人，有没有办法提高免疫治疗的效果？ 答案是肯定的。PD-L1阴性只是意味着单药免疫治疗这条路可能比较窄，但现代肿瘤学已经开辟了多条“联合”与“改造”的路径，为这部分患者打开了新的希望之门。
联合治疗是破解PD-L1阴性困局的核心策略
把免疫治疗想象成一场“唤醒”免疫系统去攻击肿瘤的战斗。PD-L1阴性，有时意味着肿瘤细胞很“狡猾”，把自己伪装得比较好，不容易被免疫细胞识别。这时候，单派“免疫部队”（单药免疫治疗）去攻坚，效果自然打折扣。
怎么办？一个被全球多项大型临床试验证实有效的策略是：联合化疗。联合化疗是目前提升PD-L1阴性患者疗效的基石方案。
这听起来有点矛盾？化疗不是会抑制免疫力吗？那是过去的片面认知。现在研究发现，化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，能产生一系列“助攻”效果：它能让肿瘤细胞在死亡时释放出更多的肿瘤抗原（相当于把敌人的“特征”暴露出来），能清除一部分抑制免疫的细胞，还能改善肿瘤周围的微环境，让免疫细胞更容易浸润进去。这就好比先用炮火（化疗）轰开城墙，暴露敌军，再让特种部队（免疫治疗）精准清剿。
关键证据来自KEYNOTE-189、IMpower130这些重磅研究。在这些研究中，无论患者PD-L1表达高低，甚至是阴性，接受“免疫治疗+化疗”联合方案的患者，其生存期都比单纯化疗组显著延长。对于PD-L1阴性群体，这种联合策略将免疫治疗从一个“可能无效”的选项，变成了一个实实在在能改善生存的利器。所以，当医生提出这个方案时，它背后有坚实的科学数据支撑，目的正是为了提高免疫治疗的效果。
探索超越PD-L1的其他生物标志物
PD-L1只是我们观察肿瘤免疫特性的一个“窗口”，但绝不是唯一的窗口。如果这扇窗关着，我们能不能打开另一扇？当然可以。
TMB和MSI/dMMR可作为PD-L1阴性患者的补充疗效预测指标。
肿瘤突变负荷（TMB）是一个重要的概念。你可以把它理解为肿瘤细胞里“错误”的数量。TMB越高，意味着肿瘤细胞产生的异常蛋白质（新抗原）就越多。这些新抗原就像是插在肿瘤细胞上的“小红旗”，更容易被免疫系统识别和攻击。因此，即便PD-L1是阴性，如果一个患者的肿瘤属于高TMB（TMB-H），他的免疫系统依然有更大概率识别肿瘤，从而可能从免疫治疗中获益。美国FDA已经批准了基于TMB-H的泛癌种免疫治疗适应症。
另一个指标是微卫星不稳定性（MSI）或错配修复功能缺陷（dMMR）。这类肿瘤具有极高的突变负荷，天生就是“免疫原性”很强的类型，对免疫治疗异常敏感，有效率很高，且与PD-L1表达水平关系不大。
因此，对于PD-L1阴性的患者，与主治医生深入沟通，查看病理报告是否包含TMB、MSI/dMMR这些更全面的检测结果，至关重要。这能帮助判断，在PD-L1这扇窗之外，是否还有其他明亮的“入口”通向有效的免疫治疗。
新型联合疗法与局部治疗手段的增效作用
除了化疗，我们还有别的“改造工具”来对付那些PD-L1阴性的、免疫细胞难以浸润的所谓“冷肿瘤”。
联合抗血管生成药物或局部放疗可改善免疫“冷”肿瘤微环境。
肿瘤需要血管来供给营养，但它长出的血管往往是畸形、混乱的。这种血管不仅供氧差，还会形成一道物理和化学屏障，把免疫细胞“拒之门外”。抗血管生成药物（比如贝伐珠单抗）可以“修剪”和“正常化”这些畸形的血管。结果呢？肿瘤的缺氧微环境得到改善，免疫细胞能够更顺畅地到达肿瘤内部。同时，这类药物本身也能调节免疫。临床研究（如IMpower150）显示，“免疫治疗+化疗+抗血管生成药物”的三联方案，在包括PD-L1阴性亚组在内的患者中，都取得了出色的生存数据。
局部放疗，特别是精准的立体定向放疗（SBRT），也是一个强大的“助攻手”。放疗杀死肿瘤细胞，能释放大量抗原，相当于给免疫系统做了一次“疫苗接种”。更重要的是，它能改变肿瘤局部的微环境，吸引免疫细胞聚集，将局部的“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。这种效应甚至可能引发全身性的抗肿瘤免疫反应，也就是“远隔效应”。所以，对于PD-L1阴性的患者，巧妙地联合局部放疗，是提高免疫治疗效果的一个非常有潜力的策略。
总结与未来展望：为PD-L1阴性患者制定个体化治疗路径
看到这里，老李的眉头应该可以舒展一些了。PD-L1阴性，绝不是免疫治疗的“判决书”，而更像是一个“路线图”的起点，提示我们需要更智慧、更综合的治疗策略。
核心在于“联合”与“改造”。通过联合化疗、抗血管生成药物，或是利用放疗，我们能够从不同角度改造肿瘤微环境，将“冷肿瘤”变“热”，为免疫治疗发挥作用创造条件。同时，借助TMB、MSI/dMMR等更全面的生物标志物检测，我们能更精准地筛选出潜在获益人群。
对于每一位PD-L1阴性的肺癌患者和家属，我的建议是：请不要轻易放弃免疫治疗这条重要的赛道。主动与您的医疗团队探讨以上这些联合治疗方案的科学依据和临床数据。积极参与全面的基因检测，绘制属于您个人的肿瘤“免疫图谱”。也请关注前沿的临床试验，例如双特异性抗体、新型免疫激动剂、个体化新抗原疫苗等，这些都可能在未来为PD-L1阴性的病人带来革命性的突破。
医学的进步，正是在不断回答“有没有办法”的过程中实现的。面对PD-L1阴性，我们已经有了不少办法，而更多的办法，正在路上。积极行动，科学应对，希望永远存在。
