RAS突变型肠癌，还有什么其他靶向治疗机会吗？
老李拿到基因检测报告时，心沉了一下。“KRAS基因第12号密码子突变”几个字格外刺眼。主治医生告诉他，这意味着像西妥昔单抗这类效果不错的靶向药，他可能用不了。一瞬间，老李感觉路窄了一半。“医生，那我这RAS突变型肠癌，还有什么其他靶向治疗机会吗？”他的问题，道出了无数相同处境患者的心声。
是的，RAS突变在转移性结直肠癌中占比高达50%，它像一把锁，关闭了EGFR抑制剂这扇最直接的靶向大门。但大门紧闭，绝不意味着无路可走。现代肿瘤学的精准治疗，正在从多个维度为RAS突变型肠癌患者开辟新的战场。
RAS突变型肠癌的一线治疗基石：化疗联合抗血管生成
当EGFR通路被RAS突变“卡住”，治疗的首要靶点便转向了肿瘤赖以生存的“后勤线”——血管。抗血管生成药物，如贝伐珠单抗，并不直接攻击肿瘤细胞，而是通过抑制VEGF信号，饿死肿瘤，阻断其新生血管的生成。
目前，对于RAS突变型转移性肠癌，标准的一线治疗方案就是化疗（FOLFOX或FOLFIRI方案）联合贝伐珠单抗。大量临床研究证实，这种组合能显著延长患者的无进展生存期和总生存期。它与RAS野生型患者使用“化疗+EGFR抑制剂”的策略形成了鲜明对比。可以说，抗血管生成治疗是RAS突变群体第一个，也是经过充分验证的靶向治疗机会。虽然它并非针对驱动基因本身，但其明确的生存获益，奠定了治疗的基石。
后线机会：揪出“罕见共突变”，实现精准打击
RAS突变常常不是“一个人在战斗”。全面的基因检测，尤其是下一代测序（NGS），有时能发现隐藏在RAS突变背后的其他驱动基因变异。这些变异虽然发生率不高，但一旦存在，就提供了极其明确的靶向治疗机会，效果可能非常显著。
对于合并BRAF V600E突变的患者，情况比较特殊。BRAF V600E突变本身预后较差，但如今已有破解之法。基于BEACON等里程碑研究，目前的标准治疗是“三联靶向方案”：BRAF抑制剂（如康奈非尼）+ EGFR抑制剂（西妥昔单抗）+/- MEK抑制剂。这种组合巧妙地绕过了RAS，通过上下游同时阻断，有效抑制肿瘤生长。所以，RAS突变肠癌合并BRAF V600E突变如何靶向治疗？答案就是这种高效的三药联合靶向策略。
如果检测出HER2扩增或过表达（约占RAS突变肠癌的2%-5%），那么抗HER2治疗就是关键。借鉴乳腺癌的治疗经验，双靶向药物组合（如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，或新型药物德曲妥珠单抗）在这些患者中展现了令人鼓舞的疗效，为后线治疗提供了强有力的武器。
更为罕见的NTRK基因融合，虽然在肠癌中比例不足1%，但却是“钻石突变”。一旦通过NGS检测发现，使用拉罗替尼或恩曲替尼这类TRK抑制剂，有效率极高，能实现快速且深度的缓解。这深刻说明，RAS突变肠癌患者进行NGS寻找罕见靶点，具有不可替代的价值。
不容忽视的“黄金机会”：MSI-H/dMMR与免疫治疗
这是RAS突变型肠癌治疗中最具戏剧性的对比场景之一。微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复功能缺陷（dMMR）的肿瘤，无论其RAS、BRAF基因是何状态，都对免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）高度敏感。
MSI-H/dMMR的肿瘤突变负荷高，产生大量新抗原，容易被免疫系统识别。PD-1抑制剂能够解除T细胞的“刹车”，让其重新攻击肿瘤。临床数据显示，这类患者使用免疫治疗，客观缓解率可达40%-50%以上，部分患者可获得长期生存。因此，所有肠癌患者，初诊时就必须进行MSI或MMR检测。对于RAS突变但属于MSI-H肠癌的免疫治疗机会，我们应视为优先于传统化疗的宝贵选择，尤其是在后线治疗中。
前沿探索：针对RAS信号通路的间接围剿与新联合策略
直接研发针对RAS蛋白的抑制剂难度极大，但科学家们从未停止尝试“曲线救国”。当前的研究热点集中在RAS信号通路的上下游节点。
例如，SHP2抑制剂作为RAS信号的关键上游调控蛋白，其抑制剂旨在从源头减弱RAS的激活信号。而针对MEK、ERK等RAS下游效应分子的抑制剂，也在不断研发和进行临床验证。另一种思路是联合治疗，比如将MEK抑制剂与PD-1抑制剂联合，尝试在MSS型（微卫星稳定）的RAS突变肠癌中“点燃”免疫反应，虽然挑战巨大，但代表了重要的探索方向。这些针对RAS突变信号通路的靶向治疗新进展，虽然多数尚在临床试验阶段，却为未来带来了实实在在的希望。
规划治疗路径：给RAS突变型肠癌患者的系统性建议
回到老李最初的问题：“RAS突变型肠癌，还有什么其他靶向治疗机会吗？”答案是肯定的，而且机会存在于治疗的全过程。关键在于系统性的规划：
1. 诊断之初，检测先行：确诊转移性结直肠癌后，应尽可能获取肿瘤组织，进行全面的分子病理检测。这必须包括：RAS/BRAF基因突变、MSI/MMR状态。强烈推荐进行NGS检测，以一次性涵盖HER2、NTRK、RET等罕见但可靶向的变异。全面的基因图谱是制定一切精准治疗策略的“导航图”。
2. 分层治疗，对因施策：
一线治疗：通常选择化疗联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）。
后线治疗前：复查或进行更广泛的NGS检测。若发现BRAF V600E、HER2扩增、NTRK融合等靶点，立即启用对应的靶向治疗方案。
* 贯穿始终：如果检测为MSI-H/dMMR，应尽早将免疫治疗纳入考虑，甚至作为一线选择。
3. 积极沟通，参与临床研究：对于现有标准治疗进展的患者，主动与主治医生探讨参与新药临床试验的可能性。针对RAS突变的各种新机制药物（如SHP2抑制剂、KRAS G12C抑制剂[注：在肠癌中比例极低但已存在]）、新型联合疗法，正在全球众多临床试验中心开展。这可能是获得前沿治疗、贡献医学进步的重要途径。
RAS突变关闭了一扇门，但现代精准医学正在努力打开更多的窗。从抗血管生成到针对共突变，从免疫治疗到前沿探索，治疗的选择正在不断丰富。患者和家属需要做的，是与医疗团队紧密合作，依托精准的检测，一步步厘清这些机会，制定出最适合自己的个体化战斗序列。
