RET阳性患者，免疫治疗有效吗？
当肺癌治疗进入精准时代，每一个特定的基因突变都像一把独特的锁，需要找到对应的钥匙。RET基因融合，作为非小细胞肺癌中一个相对罕见的驱动突变，已经有了高效的特异性靶向药物。那么，面对同样火热的免疫治疗，RET阳性患者是否也能从中获益呢？这是一个在临床上经常被问及的关键问题。今天，我们就来深入剖析一下，RET阳性患者，免疫治疗有效吗？ 这背后的科学依据和临床现实。
一、 理论基础：驱动基因阳性肺癌的免疫微环境有何特点？
要回答免疫治疗是否有效，得先看看RET阳性肿瘤内部的“土壤环境”。在肿瘤免疫学里，我们常把肿瘤分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”。
像RET、EGFR、ALK这类驱动基因阳性的肺癌，其生长高度依赖这条单一的信号通路，癌细胞长得“规规矩矩”，反而很少引起免疫系统的强烈警觉和攻击。这就导致肿瘤内部杀伤性T细胞浸润不足，形成所谓的“免疫荒漠”或“冷肿瘤”状态。同时，这类肿瘤的PD-L1表达水平也往往偏低。
免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的工作原理，是解除免疫细胞的“刹车”，让它们去攻击癌细胞。但如果肿瘤里压根没多少免疫细胞（T细胞），那么松开“刹车”的效果自然大打折扣。从理论上推测，RET阳性患者，免疫治疗有效吗？ 可能会面临先天不足的挑战。
二、 疗效数据：临床研究如何回答这个问题？
理论需要数据验证。回顾那些大型的免疫治疗临床研究，比如KEYNOTE-189、CheckMate 9LA等，当研究人员对数据进行亚组分析时，发现了一个趋势：携带EGFR、ALK、RET这类经典驱动基因突变的患者，从免疫单药治疗中获益非常有限。
具体到RET阳性患者，一些回顾性研究和真实世界数据显示，使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的客观缓解率（ORR）通常低于20%，远低于在无驱动基因、高PD-L1表达人群中的效果。无进展生存期（PFS）也相对较短，很多患者可能在几个月内就出现疾病进展。
那么，免疫联合化疗会不会好一点？是的，联合化疗能在一定程度上改善疗效，因为化疗药物可以促进肿瘤抗原释放，部分改善免疫微环境。但对于RET阳性患者，这种“改善”依然无法与靶向治疗带来的高缓解率和长生存期相提并论。数据冰冷但真实，它清晰地指向一个结论：在RET融合阳性肺癌的一线治疗中，免疫治疗并非优选方案。
三、 疗效预测：PD-L1与TMB还管用吗？
在肺癌免疫治疗中，PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）是常用的疗效预测标志物。但在RET阳性这个特殊亚群里，它们的预测价值大打折扣。
临床上能看到，即使个别RET阳性患者的PD-L1表达很高（比如≥50%），他接受免疫单药治疗的效果，也未必能达到同样PD-L1高表达但无驱动基因患者的水平。为什么？因为驱动基因创造的“冷肿瘤”环境，可能压过了PD-L1高表达带来的潜在获益机会。
TMB也是类似。RET融合肺癌通常属于TMB偏低的类型。低TMB本身就对免疫治疗不友好。所以，在这类患者中，单纯依靠PD-L1或TMB来预测免疫疗效，可靠性大大降低。这再次提醒我们，治疗决策必须基于基因分型，不能一概而论。
四、 治疗策略对比：免疫治疗与RET靶向治疗，如何选？
这是最核心的抉择。目前，国内外权威的肺癌诊疗指南（如CSCO指南、NCCN指南）都已明确：对于确诊的RET融合阳性晚期非小细胞肺癌，一线标准治疗是使用高选择性的RET抑制剂，例如塞普替尼、普拉替尼。
这类靶向药是针对RET靶点的“精确制导导弹”，临床研究显示其一线治疗的客观缓解率可以达到70%-80%，中位无进展生存期轻松超过1年，甚至更长，而且副作用可控。相比之下，免疫治疗的数据相形见绌。
所以，答案非常明确：在一线治疗中，RET靶向治疗的疗效显著优于免疫治疗。RET阳性患者，免疫治疗有效吗？ 作为一线主力，它效果不佳。靶向治疗才是当前公认的“王牌”。选择免疫治疗而放弃靶向，对于RET阳性患者而言，可能意味着错过最佳的治疗时机和疗效。
五、 安全性考量：免疫治疗有何特殊风险？
免疫治疗有其独特的不良反应谱，如免疫性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌腺体炎症等。对于RET阳性患者，虽然没有大规模数据明确指出其免疫治疗毒性会特别增加，但一个潜在的临床担忧是：如果患者先接受或后接受RET靶向治疗，是否会与免疫治疗产生不可预知的毒性叠加？
例如，无论是免疫治疗还是部分RET靶向药，都有引起间质性肺炎（ILD）的报道。两者如果序贯或联合使用，是否会增加ILD的发生风险或严重程度？这需要医生高度警惕。因此，在考虑任何包含免疫治疗的方案时，平衡疗效与潜在的安全风险至关重要，必须由经验丰富的肿瘤科医生严密监测。
六、 联合探索：靶向药能与免疫治疗联用吗？
“靶向+免疫”是肺癌研究的一个热门方向，但在RET阳性领域，这条路走得非常谨慎。理论上，RET靶向药在杀死癌细胞的同时，可能会改变肿瘤微环境，比如增加肿瘤抗原释放，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而为免疫治疗创造机会。
然而，这仅仅是美好的设想。截至目前，尚未有成熟的临床研究证实这种联合方案在RET阳性肺癌中具有明确优势。相反，早期的一些探索发现，在EGFR/ALK阳性患者中尝试“靶向+免疫”联合，反而出现了毒性增加、疗效并未显著提升甚至更差的情况。这给RET领域敲响了警钟。
目前，这种联合模式仍处于严格的临床研究阶段。对于患者来说，切勿自行尝试联合，应在医生指导下，通过参与正规的临床试验来接触这类前沿探索。
七、 总结与核心建议：RET阳性肺癌患者该如何选择？
综合以上分析，我们可以得出清晰的结论：
1. 首选靶向：一经确诊为RET融合阳性晚期非小细胞肺癌，应首先考虑使用已获批的RET靶向药物进行一线治疗。这是疗效最确凿、获益最大的路径。
2. 免疫地位：免疫检查点抑制剂单药治疗，在RET阳性患者中疗效有限，不应作为一线治疗的首选。即使在靶向治疗耐药后，将其作为后线选择，也需要全面评估患者的PD-L1状态、TMB及体力状况，并对其疗效有合理预期。
3. 检测先行：这一切决策的基础，是进行全面的肿瘤基因检测。对于非鳞非小细胞肺癌，尤其是年轻、不吸烟的患者，必须包含RET在内的多基因检测，这是实现精准治疗的第一步。
RET阳性患者，免疫治疗有效吗？ 在当下的临床实践中，答案倾向于否定。但这并不意味着免疫治疗完全无关，科学在进步，它的角色可能在变化。
八、 展望未来：RET阳性肺癌的免疫治疗路在何方？
未来，研究者们正在探索如何破解驱动基因阳性肺癌的“免疫荒漠”困境。比如，开发新型的免疫激动剂、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC），或者探索靶向治疗与免疫治疗的最佳序贯模式。
对于每一位RET阳性肺癌患者和家属，最重要的是与您的主治医生（肿瘤内科或肿瘤外科医生）保持深入、坦诚的沟通。充分了解每一种治疗方案的利弊，在标准治疗的基础上，积极关注和询问是否有适合自己的临床试验。
肺癌的治疗是一场持久战，武器库越来越丰富。精准检测，规范治疗，理性看待每一种疗法，是赢得这场战役的关键。请务必相信科学，依靠专业团队，为生命争取最大的希望。
