老李确诊晚期肺腺癌三年了。起初，EGFR基因检测显示他有敏感突变，吃一代靶向药效果很好。一年后耐药，基因检测发现冒出了个“T790M突变”，换用三代靶向药奥希替尼，病情再次得到控制。可最近，肿瘤标志物又开始悄悄爬升，CT显示病灶有增大趋势。老李和家人都很焦虑：奥希替尼之后，路该怎么走？难道就无药可用了吗？这恰恰是许多T790M突变患者面临的共同难题。实际上，医学界从未停止探索，T790M突变患者还有什么联合治疗选择，已经成为临床研究的热点，答案远比想象中丰富。
第一代/第二代EGFR-TKI联合治疗，是否还有一席之地？
听起来有点“复古”？先用三代药，耐药了再加回一代药？这可不是简单的回头路，而是针对特定耐药机制的精准反击。
当奥希替尼耐药后，部分患者会出现一种名为“C797S”的突变。这个突变很有意思，如果它和T790M突变位于同一条染色体上（称为“顺式构型”），单用任何一代、三代药都无效。但研究发现，这时候联合使用第一代（如吉非替尼）和第三代靶向药（奥希替尼），有可能同时抑制原有的敏感突变、T790M突变和C797S突变，重新控制肿瘤。当然，这种策略只适用于检测明确为C797S顺式突变的患者，不是万能钥匙。它提示我们，耐药后再次进行基因检测，摸清敌人的“新装备”，是寻找T790M突变患者联合治疗选择的第一步。
靶向药联合抗血管生成药物：能否实现“1+1>2”？
肿瘤的生长离不开血液供应，就像庄稼需要灌溉。抗血管生成药物（比如贝伐珠单抗）就是专门“断水”的，能抑制肿瘤新生血管。
把“断水”的武器和直接杀伤肿瘤细胞的靶向药（奥希替尼）结合起来，理论上能多管齐下。临床研究显示，这种“靶向+抗血管”的组合，对于一部分患者，能显著延长无进展生存期，让肿瘤缩小得更明显、控制时间更久。它的作用不仅仅是简单相加，有时能产生协同效应，改善肿瘤微环境，让靶向药更好地发挥作用。当然，联合用药也可能增加高血压、蛋白尿等副作用风险，需要医生仔细评估患者的心血管和肾脏功能。但对于身体条件允许的患者，这无疑是一个重要的备选方案。
联合化疗：传统手段在耐药时代的新价值是什么？
当靶向药这条“精准制导”的路径遇到阻碍，传统的化疗作为“地毯式轰炸”力量，其价值重新被审视。
别以为化疗已经过时了！在奥希替尼耐药后，尤其是对于那些没有发现明确可靶向耐药突变的患者，采用“靶向药联合化疗”是目前临床上非常务实且有效的策略。比如，奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗。这么做的好处是，靶向药继续抑制那些还对药物敏感的肿瘤细胞，而化疗则攻击已经产生耐药的细胞群体，双线作战。大量临床实践证实，这种联合能有效控制病情进展，为患者赢得宝贵的治疗时间。它更像是一种稳健的“保底”策略，疗效明确，可及性高。
面对旁路激活或组织学转化，有哪些靶向联合选择？
肿瘤非常狡猾，正面强攻（EGFR通路）被堵死，它就悄悄开辟“旁路”绕行，或者干脆“变身”。
这就是所谓的旁路激活和组织学转化。常见的“旁路”包括MET基因扩增、HER2扩增、BRAF突变等。这时候，治疗思路就变成了“EGFR靶向药 + 另一条通路的靶向药”。例如，检测到MET扩增，可以考虑奥希替尼联合MET抑制剂（如赛沃替尼、卡马替尼）；如果转化为小细胞肺癌，则需要在化疗基础上联合EGFR靶向药。组织学转化则意味着肿瘤细胞“改头换面”，性质变了，治疗策略也必须随之改变。这再次强调了耐药后不仅要做基因检测，必要时重新进行肿瘤活检，看看细胞形态有没有变化，至关重要。针对这些复杂情况，T790M突变患者还有什么联合治疗选择的答案，就藏在更精细的分子分型里。
免疫联合治疗：是机遇还是风险？
近几年，免疫治疗在肺癌领域风光无限，那它能和靶向药联手对付T790M耐药吗？
这里必须敲响警钟：对于EGFR突变阳性的肺癌患者，尤其是正在使用靶向药的，单纯使用免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）效果通常不佳，且风险剧增！最大的风险是可能引发严重的免疫相关性肺炎，与靶向药本身可能引起的间质性肺病叠加，会威胁生命。因此，目前绝大多数临床指南不推荐在靶向治疗期间或刚停药后就常规使用免疫治疗。不过，科研探索并未停止，一些研究正在尝试特定的联合模式（如与抗血管药物联用）或用于特定人群，但这绝对需要在经验丰富的医生指导下，在严密监护下进行尝试，绝非标准选项。
总结与展望：如何为T790M突变患者制定个体化联合策略？
走了一圈，我们发现，面对T790M突变及相关耐药，治疗的道路并没有堵死，而是从“单行道”变成了需要精密导航的“立交桥”。
制定策略的核心原则就八个字：“检测先行，个体化选择”。耐药后，尽可能通过血液或组织活检进行全面的基因检测（推荐NGS大panel），明确耐药元凶是C797S、MET扩增，还是其他罕见突变，或者发生了转化。这是选择所有联合治疗方案的“导航地图”。没有地图，盲目用药，事倍功半。展望未来，更多的新药正在研发中，比如针对C797S等突变的第四代EGFR靶向药、能将化疗药精准投送到肿瘤细胞的抗体偶联药物（ADC）。这些新武器未来很可能与现有药物组成全新的联合方案。对于老李这样的患者，与主治医生充分沟通，基于最新的检测结果，在标准治疗和临床研究中选择最适合自己的那条路，希望始终存在。T790M突变患者还有什么联合治疗选择？答案在不断的检测与探索中，正变得越来越清晰。
