血液检测TMB（bTMB）和肿瘤组织检测TMB（tTMB）结果一致吗？—— 湘雅医院检验科医师为您解析
在非小细胞肺癌的免疫治疗研究中，一项关键临床试验数据显示，当使用组织TMB（tTMB）作为筛选标准时，高TMB患者从免疫治疗中显著获益。然而，现实中约有20%-30%的晚期患者无法获取足够的肿瘤组织进行检测。这就引出了一个迫切的临床问题：血液检测TMB（bTMB）和肿瘤组织检测TMB（tTMB）结果一致吗？ 如果一致，无创的血液检测将极大地方便患者并指导治疗。作为检验科医生，我每天都会面对临床送检的各类样本，今天就从原理到实践，和大家把这个问题聊透。
导语概述：认识TMB检测的两种重要样本来源
肿瘤突变负荷（TMB），简单说就是肿瘤细胞基因组里平均每百万个碱基中发生的体细胞突变总数。这个数值越高，意味着肿瘤可能产生更多的新抗原，更容易被我们自身的免疫系统识别，从而对免疫检查点抑制剂治疗更敏感。过去，评估TMB的金标准是肿瘤组织检测TMB（tTMB），它需要穿刺活检或手术获取组织块。但现在，随着液体活检技术的成熟，通过抽血分析循环肿瘤DNA（ctDNA）来评估血液检测TMB（bTMB） 已成为现实。这两种方法到底能不能画等号？它们的报告单数字背后，藏着哪些不一样的故事？理解这一点，对医生制定治疗方案至关重要。
bTMB与tTMB检测原理与技术差异
bTMB检测依赖于循环肿瘤DNA（ctDNA）分析
抽血查TMB，听起来很便捷，但它测的可不是我们自身的正常细胞DNA。它的目标，是肿瘤细胞凋亡或坏死后释放到血液里的那一小段“碎片”——循环肿瘤DNA（ctDNA）。想象一下，在10毫升血液的背景噪音里，精准捕捉并放大这些来自肿瘤的“信号”，技术难度可想而知。因此，bTMB检测对测序深度和灵敏度要求极高。它的最大优势是无创、可以反复抽血动态监测，而且理论上能反映全身不同病灶的突变信息，克服肿瘤异质性。但挑战也很明显：如果患者肿瘤负荷低、ctDNA释放少，或者血液里混入了因年龄增长产生的克隆性造血突变，都可能干扰结果，让bTMB数值“失真”。
tTMB检测是肿瘤组织基因测序的金标准
相比之下，tTMB检测则直接得多。它是对那块切下来的肿瘤组织进行高通量测序，直接读取肿瘤细胞的基因组信息。这种方法获取的突变信号强，是当前临床研究和实践中的参照标准。我在审核报告时，tTMB的结果往往更让人“心里有底”。但它也有自己的软肋：穿刺活检可能只取到肿瘤的某一个局部，如果这个肿瘤内部像一盒混合口味的巧克力（异质性显著），那么这一小块样本未必能代表整体。此外，获取组织是有创的，不是所有患者都适合或愿意反复进行。
影响bTMB与tTMB结果一致性的关键因素
既然原理不同，那么血液检测TMB（bTMB）和肿瘤组织检测TMB（tTMB）结果一致吗？ 答案不是简单的“是”或“否”，而要看具体情境。临床上，我们看到的一致性高低，主要受几个因素摆布。
肿瘤分期与ctDNA释放水平显著影响一致性
这一点非常直观。对于晚期、肿瘤负荷大的患者，血液中的ctDNA含量相对丰富，bTMB与tTMB的检测结果往往表现出较好的一致性，相关系数在一些研究中能达到0.8以上。这类患者，血液检测可以作为一个可靠的替代。但对于早期患者或经过治疗后肿瘤缩得很小的患者，血液里的肿瘤信号太微弱，bTMB很可能低估了真实的突变负荷，这时候两者的一致性就会大打折扣。所以，拿到一份bTMB报告，第一步就是结合患者的临床分期来看。
肿瘤异质性与克隆性造血是主要不一致来源
这是导致差异的核心生物学原因。肿瘤不是铁板一块，不同部位的突变景观可能不同。tTMB反映的是“一斑”（活检点），而bTMB有可能窥见“全豹”（全身病灶）。有时，血液检测反而能提供更全面的突变图谱。另一方面，一个常见的“坑”是克隆性造血。随着年纪增长，我们的造血干细胞自己也会产生一些突变，这些突变会出现在血细胞释放的DNA中，容易被误认为是肿瘤来源。一个严谨的bTMB分析流程，必须包含对这些干扰突变的过滤，否则就会导致bTMB值虚高。我们实验室在生信分析环节，对此有严格的质控。
检测技术与生信分析标准需统一
“用多大的网捕鱼，决定了能捕到什么鱼。” 检测所用的基因panel大小至关重要。大Panel（几百个基因以上）测得的TMB更稳定，小Panel则变异度大。目前，tTMB和bTMB在业界还缺乏一个完全统一的“标尺”。测序深度、覆盖度、用来计算TMB的算法、以及最关键的那些过滤标准（比如如何区分肿瘤突变、胚系突变和克隆性造血突变），每家检测机构可能略有不同。这就好比用不同的尺子量同一件东西，读数自然可能有出入。因此，比较bTMB和tTMB，必须在相同的技术框架下进行。
总结与临床建议：如何理性看待与运用两种TMB
bTMB与tTMB互为补充，而非简单替代
回到最初的问题，血液检测TMB（bTMB）和肿瘤组织检测TMB（tTMB）结果一致吗？ 综合来看，在理想条件下（晚期患者、高ctDNA含量、使用标准化大Panel检测），两者具有高度的正相关性，bTMB可以作为tTMB的有效补充甚至替代。但在更多情况下，它们提供的是互补的信息。tTMB是立足当下的“定点快照”，而bTMB是反映全身动态的“航拍全景”。临床决策时，绝不能把bTMB的数值简单地与tTMB的阈值（如10 muts/Mb）划等号。必须认识到，bTMB有其特定的验证阈值和应用场景。
临床决策应结合样本可及性与患者具体情况
我的建议很明确：当肿瘤组织样本无法获取、量不足或质量不佳时，bTMB检测提供了宝贵的第二次机会。但在解读报告时，医生一定要成为一个“侦探”。要结合患者的肿瘤类型、分期、治疗线数、甚至既往活检历史来综合判断。一份孤立的bTMB数值意义有限，必须放入完整的临床故事里。对于早期患者或监测疗效，bTMB的价值可能更多在于动态趋势观察，而非单次的绝对值判断。
未来，随着ctDNA捕获技术和生信分析算法的不断进步，以及更多前瞻性大型临床研究的出炉，我们期待bTMB的检测标准能越来越统一，与临床疗效的关联性能被更精准地定义。但无论如何，理解bTMB与tTMB之间的同与不同，是迈向肿瘤精准免疫治疗的第一步。呼吁临床医生和患者共同重视基因检测样本的选择与解读，让每一份检测报告都能真正转化为对患者最有利的治疗决策。
